帶量采購政策實施前后抗血小板藥物治療急性冠脈綜合征的療效及安全性對比分析

白玉豪，李樹仁，郝瀟，羅飛，苑智慧，趙文靜，李健超

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是臨床上常見的急危重癥之一，死亡率高達76.04/10萬［1］，其主要發病機制是動脈粥樣硬化的不穩定斑塊破裂或侵蝕導致血小板激活，最終造成冠狀動脈內血栓形成。抗血栓治療已經成為ACS治療的基石，其中雙聯抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）（阿司匹林聯合P2Y12受體拮抗劑）是國內外指南推薦的標準治療方法［2-3］。P2Y12受體拮抗劑是ACS的基礎治療藥物，其可通過抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）的激活來實現抑制血小板聚集的目的［4］。帶量采購政策是指通過“以量換價、量價掛鉤、招采合一”的方式，達到合理降低藥品價格的目的，以仿制藥代替原研藥，促進仿制藥的質量和使用，以降低藥費開支［5-6］。帶量采購政策實施后，相關藥品價格明顯下降，降幅最高達95%以上，切實減輕了醫療負擔，提高了患者的依從性［7］。但目前尚無針對帶量采購政策實施后抗血小板藥物治療ACS的療效及安全性的頭對頭研究。本研究旨在探討帶量采購政策實施前后抗血小板藥物治療ACS的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年12月至2021年4月就診于河北省人民醫院的ACS患者333例為研究對象。根據帶量采購政策實施及本院實際情況，以服用藥物時間（2020-01-01）為界，將患者分為帶量采購政策實施前組（A組，108例）和帶量采購政策實施后組（B組，225例）。納入標準：（1）符合《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》［8］中ACS的診斷標準；（2）無雙聯抗血小板治療禁忌證；（3）雙聯抗血小板治療至少3 d后檢測血小板聚集率。排除標準：（1）合并如先天性心臟病、嚴重心臟瓣膜病、心肌病等其他心臟病者；（2）對碘或碘造影劑過敏者；（3）并發或短期內存在嚴重肝腎功能不全、血液系統疾病、免疫性疾病、急性感染性疾病及其他消耗性疾病等者；（4）病歷資料不全者。本研究經河北省人民醫院醫學倫理委員會審核（編號：2022008），所有患者對本研究知情同意。

1.2 治療方法 所有患者予以雙聯抗血小板治療（負荷量：阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg或阿司匹林300 mg+替格瑞洛180 mg。維持量：阿司匹林100 mg、1次/d，聯合氯吡格雷75 mg、1次/d，或聯合替格瑞洛90 mg、2次/d），根據患者病情及意愿給予冠狀動脈介入術或藥物保守治療。冠狀動脈介入術由2～3名具有豐富手術經驗的介入醫師完成，按照《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》［8］選用合適的介入類型及治療方案。

1.3 臨床資料收集 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、BMI、吸煙情況、ACS家族史，心肌梗死、冠心病、外周血管病、腦梗死或短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）、心律失常、慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）、高血壓、糖尿病、高脂血癥病史，疾病類型〔包括ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）、不穩定型心絞痛（unstable angina，UA）〕、既往治療史〔經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）、冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）、溶栓治療〕、心臟超聲檢查指標〔包括左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室收縮末期內徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）〕。

1.4 血小板聚集率檢測 抗血小板藥物治療3～7 d后，檢測患者血小板聚集率。采集患者晨起6：00空腹肘靜脈血2.7 ml，注入含3.8%枸櫞酸鹽的抗凝真空采血管，1 h內使用美國Helena公司生產的血小板聚集儀（AggRAM），采用光比濁法（light transmission aggregation，LTA），分別將ADP和花生四烯酸作為誘導劑，檢測血小板聚集率［9-10］。

1.5 統計終點事件發生情況 記錄患者院內終點事件發生情況。同時通過門診病歷系統、住院病歷系統、電話等方式，分別于患者出院后1、6個月對其進行隨訪，記錄患者隨訪6個月終點事件發生情況。主要終點事件為：因心絞痛再入院、再發急性心肌梗死、腦卒中、再次血運重建、心力衰竭、死亡；次要終點事件為：消化道出血、腦出血、其他部位出血。

1.6 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組性別、年齡、吸煙率、疾病類型、LVEF、LVEDD、LVESD和有心肌梗死、冠心病、外周血管病、腦梗死或TIA、心律失常、CKD、高血壓、糖尿病、高脂血癥病史者所占比例及有PCI、CABG、溶栓治療史者所占比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；A組BMI、有ACS家族史者所占比例高于B組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 A組與B組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between group A and group B

2.2 兩組血小板聚集率比較 A組花生四烯酸誘導的血小板聚集率為12.0%（4.1%，26.2%），低于B組的12.7%（6.3%，28.4%），差異有統計學意義（Z=3.228，P=0.001）。A組中采用氯吡格雷治療的患者有55例，其ADP誘導的血小板聚集率為（40.8±18.9）%；B組中采用氯吡格雷治療的患者有131例，其ADP誘導的血小板聚集率為52.3%（40.0%，62.6%）；A組中采用氯吡格雷治療的患者的ADP誘導的血小板聚集率低于B組，差異有統計學意義（Z=3.106，P=0.002）。A組中采用替格瑞洛治療的患者有53例，其ADP誘導的血小板聚集率為（34.4±16.0）%；B組中采用替格瑞洛治療的患者有94例，其ADP誘導的血小板聚集率為（30.6±10.9）%；A組與B組中采用替格瑞洛治療的患者的ADP誘導的血小板聚集率比較，差異無統計學意義（t=1.484，P=0.142）。A組中采用氯吡格雷治療的患者與采用替格瑞洛治療的患者的ADP誘導的血小板聚率比較，差異無統計學意義（t=1.907，P=0.056）；B組中采用氯吡格雷治療的患者的ADP誘導的血小板聚率高于采用替格瑞洛治療的患者，差異有統計學意義（Z=7.871，P＜0.001）。

2.3 兩組不良事件發生率比較 A組與B組中采用氯吡格雷治療的患者院內、隨訪6個月主要終點事件、次要終點事件發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。A組與B組中采用替格瑞洛治療的患者均未發生院內主要終點事件；A組與B組中采用替格瑞洛治療的患者院內次要終點事件發生率及隨訪6個月主要終點事件、次要終點事件發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表2 A組與B組中采用氯吡格雷治療的患者終點事件發生率比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of the incidence of end-point events in patients treated with clopidogrel between group A and group B

表3 A組與B組中采用替格瑞洛治療的患者終點事件發生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of the incidence of end-point events in patients treated with tigritol between group A and group B

3 討論

帶量采購政策實施以來，氯吡格雷的用藥頻度增長了近30%，限定日費用下降了60%［11］，有效減輕了患者的醫療負擔，但有學者提出中標藥品的質量可能存在一定隱患［5］，且目前尚無針對帶量采購政策實施后相關藥物質量的頭對頭研究。本研究旨在探討帶量采購政策實施前后，抗血小板藥物治療ACS的療效及安全性。

血小板在ACS的發生發展中具有關鍵作用，ACS患者血小板聚集功能與體內炎性反應存在內在關聯性，通過多途徑抑制血小板聚集活化是抗血小板藥物治療ACS的作用機制［12-13］。本研究結果顯示，A組花生四烯酸誘導的血小板聚集率低于B組，A組中采用氯吡格雷治療的患者的ADP誘導的血小板聚集率低于B組，A組與B組中采用替格瑞洛治療的患者的ADP誘導的血小板聚集率比較無統計學差異，提示帶量采購政策實施后抗血小板藥物治療ACS的療效不劣于帶量采購政策實施前。既往多項研究結果［3，14-16］均證實，替格瑞洛抑制血小板聚集效果優于氯吡格雷，這可能與替格瑞洛作用方式有關，替格瑞洛通過與P2Y12受體可逆性結合來抑制血小板激活，且不受肝酶細胞色素P450（cytochrome P450，CYP）2C19基因型的影響，此外，替格瑞洛還可通過腺苷介導產生抗炎效果，因而其在改善心肌灌注方面優于氯吡格雷［17-19］。但本研究結果顯示，B組中采用氯吡格雷治療的患者的ADP誘導的血小板聚率分別高于本組采用替格瑞洛治療的患者，A組中采用氯吡格雷治療的患者與采用替格瑞洛治療的患者的ADP誘導的血小板聚率比較無統計學差異，與上述研究結果不完全一致，可能與本研究樣本量較小相關，需聯合多中心、擴大樣本量進一步研究證實。

研究顯示，帶量采購政策實施后，ACS患者應用P2Y12受體拮抗劑，其不良事件發生情況與帶量采購政策實施前無統計學差異，提示帶量采購政策實施前后抗血小板藥物治療ACS的安全性相當［20］。本研究結果亦顯示，A組與B組中采用氯吡格雷治療的患者院內、隨訪6個月主要終點事件、次要終點事件發生率比較無統計學差異；A組與B組中采用替格瑞洛治療的患者均未發生院內主要終點事件，A組與B組中采用替格瑞洛治療的患者院內次要終點事件發生率及隨訪6個月主要終點事件、次要終點事件發生率比較無統計學差異。

本研究發現，盡管帶量采購政策實施前后ACS患者血小板聚集水平不同，但總體終點事件發生率無明顯差異，與SILLER-MATULA等［21］研究結果相反，分析原因可能與以下因素有關：一方面，雖然帶量采購政策實施前后抗血小板藥物抑制血小板聚集的程度不同，但其均可有效抑制血小板聚集；此外，隨著用藥時間的延長，血小板聚集率可能會進一步下降，達到穩定斑塊、抑制血栓形成的效果。另一方面，降脂藥物的應用可抑制三酰甘油及膽固醇的代謝，降低血清炎性因子水平，改善內皮功能，達到減少動脈粥樣硬化斑塊形成、增加斑塊穩定性的治療效果，這在一定程度上減少了終點事件的發生，同時增強了抗血小板藥物的療效及安全性［22-24］。

綜上所述，帶量采購政策實施后抗血小板藥物治療ACS的療效及安全性不劣于帶量采購政策實施前，這肯定了帶量采購政策的有效性。但本研究為單中心研究，且樣本量較小、隨訪周期短，研究具有一定局限性，有必要擴大樣本量、聯合多中心進行長期隨訪研究，進一步探討能降低ACS患者不良事件發生率的有效血小板聚集率，從而全面評價帶量采購政策實施后抗血小板藥物治療ACS的有效性及安全性。

作者貢獻：李樹仁進行文章的構思與設計，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理；白玉豪進行研究的實施與可行性分析，文獻/資料收集、整理，撰寫論文；羅飛、苑智慧、趙文靜進行資料收集、整理；白玉豪、郝瀟、李健超進行論文的修訂。

本文無利益沖突。