血尿酸與類風濕關節炎相關間質性肺病的關系研究

王子韜，向婷，王文，謝建民

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見的以關節組織慢性炎癥為主要特征的自身免疫系統疾病，其可影響全球0.5%～1.0%的人口［1］。盡管RA是以對稱性多關節病為主要表現，但仍可引起多種關節外癥狀，包括心血管、肺臟、腎臟疾病。研究表明，間質性肺病（interstitial lung disease，ILD）是RA的常見肺部受累表現，也是導致RA患者死亡的第二大原因，占RA相關死亡人數的10%～20%［2-3］。近年來，雖然臨床對RA相關ILD（RA-associated ILD，RA-ILD）的危險因素、發病機制的研究增多［4］，但仍未完全闡明，還需要繼續尋找能早期識別RA-ILD高風險的生物標志物。尿酸是一種重要的細胞內和細胞外抗氧化劑，其與RAILD的關系尚不清楚。本研究旨在探討血尿酸與RA-ILD的關系，以期為早期識別RA-ILD高風險人群提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2018年1月至2021年1月在南京醫科大學第二附屬醫院住院的RA患者234例。納入標準：臨床資料完整。排除標準：（1）合并急性感染性疾病者；（2）存在其他類型肺部疾病者，如肺部感染、肺結核、肺部腫瘤、塵肺等；（3）伴有嚴重肝功能不全者；（4）血尿素氮、肌酐水平超過參考范圍者；（5）痛風或服用降尿酸藥物者；（6）合并其他免疫系統疾病者，如干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡等。根據是否并發ILD將所有患者分為RA-ILD組57例和無RA-ILD組177例，ILD的診斷符合《2018中國結締組織病相關間質性肺病診斷和治療專家共識》［5］中的相關標準。兩組患者性別比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；RA-ILD組患者年齡大于無RA-ILD組，病程長于無RA-ILD組，吸煙率及高血壓、高尿酸血癥發生率高于無RA-ILD組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。本研究遵循南京醫科大學第二附屬醫院醫學倫理委員會制定的相關標準，患者知情同意豁免。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 研究方法 收集所有患者的臨床資料，包括一般資料（性別、年齡、病程、吸煙情況及高血壓、高尿酸血癥發生情況）和實驗室檢查指標〔C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、血尿酸、血清鎂、類風濕因子（rheumatoid factor，RF）（以RF≥20 U/ml為陽性）、抗環瓜氨酸多肽（cyclic citrullinated peptide，CCP）抗體滴度、抗CCP抗體陽性、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、尿素、肌酐、胱抑素C、白蛋白、血紅蛋白及中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）〕。

1.3 傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）方法 將年齡、病程和吸煙作為獨立預測因子計算傾向性評分，通過1∶1最鄰近匹配，卡鉗值取0.15。將RA-ILD患者和無RA-ILD患者進行PSM以消除部分混雜因素的影響，最終匹配到57個對子。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理。符合正態分布的計量資料以（x ±s）表示，匹配前組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，匹配后組間比較采用配對t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；RA患者并發ILD的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線以評估血尿酸對RA-ILD的預測價值；匹配后RA患者血尿酸與一般資料及實驗室檢查指標的相關性分析采用Pearson相關分析或Spearman秩相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 匹配后兩組患者一般資料比較 匹配后兩組患者性別、年齡、病程、吸煙率及高血壓發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；RA-ILD組患者高尿酸血癥發生率高于無RA-ILD組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 匹配后兩組患者一般資料比較Table 2 Comparison of general data between the two groups after matching

2.2 匹配后兩組患者實驗室檢查指標比較 匹配后兩組患者CRP、ESR、血清鎂、TC、TG、HDL-C、LDL-C、尿素、白蛋白、血紅蛋白及NLR比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；RA-ILD組患者血尿酸、RF、抗CCP抗體滴度、抗CCP抗體陽性率、肌酐及胱抑素C高于無RA-ILD組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 匹配后兩組患者實驗室檢查指標比較Table 3 Comparison of laboratory indicators between the two groups after matching

2.3 RA患者并發ILD影響因素的多因素Logistic回歸分析 將RA患者是否并發ILD作為因變量（賦值：并發=1，未并發=0），表2～3中差異有統計學意義的指標〔高尿酸血癥（賦值：有=1，無=0）、RF（賦值：陽性=1，陰性=0）、抗CCP抗體（賦值：陽性=1，陰性=0）、肌酐（賦值：≥97.0 μmol/L=1，＜97.0 μmol/L=0）和胱抑素C（賦值：≥1.10 mg/L=1，＜1.10 mg/L=0）〕作為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，高尿酸血癥和RF是RA患者并發ILD的獨立影響因素（P＜0.05），見表4。

表4 RA患者并發ILD影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for ILD in RA patients

2.4 血尿酸對RA-ILD的預測價值 234例RA患者血尿酸為（256±86）μmol/L。ROC曲線分析結果顯示，血尿酸預測RA患者并發ILD的曲線下面積為0.728〔95%CI（0.652，0.804）〕，最佳截斷值為330 μmol/L，靈敏度為45.6%、特異度為91.5%，見圖1。

圖1 血尿酸預測RA患者發生ILD的ROC曲線Figure 1 ROC curve of serum uric acid for predicting ILD in RA patients

2.5 相關性分析 相關性分析結果顯示，匹配后RA患者血尿酸與年齡（r=0.251，P=0.007）、ILD（rs=0.409，P＜0.001）、RF（rs=0.348，P＜0.001）、尿素（rs=0.269，P＜0.001）、肌酐（r=0.534，P＜0.001）和胱抑素C（rs=0.488，P＜0.001）呈正相關，與血清鎂（r=-0.221，P=0.018）、血紅蛋白（r=-0.202，P=0.032）呈負相關；匹配后RA患者血尿酸與病程（rs=0.164，P=0.082）、CRP（rs=-0.036，P=0.703）、ESR（rs=-0.116，P=0.219）、TC（r=0.016，P=0.863）、TG（rs=0.092，P=0.331）、HDL-C（r=0.050，P=0.598）、LDL-C（r=0.014，P=0.885）、白蛋白（r=-0.023，P=0.808）和NLR（rs=0.154，P=0.102）無直線相關關系。

3 討論

肺臟富含結締組織和血管，是RA最常累及的臟器之一。ILD主要累及肺間質、肺泡和細支氣管，可引起肺功能受損并嚴重影響RA患者的生活質量。流行病學調查結果顯示，與單純RA患者相比，合并ILD的RA患者預后更差、死亡率更高［6］，表明ILD是影響RA患者預后的重要因素。早期RA-ILD多無明顯癥狀及體征，易被漏診，一旦出現癥狀則肺損傷可能較為嚴重，進而增加RA患者死亡率［7］。既往研究表明，RA-ILD與干燥綜合征相關ILD患者數量約占結締組織病（connective tissue disease，CTD）相關ILD住院患者的50.00%，其中RA-ILD約占23.61%，而住院RA患者ILD發生率約為12.81%［8］。本研究結果顯示，234例RA患者ILD發生率為24.36%，高于上述研究結果，可能與本研究對象平均年齡較大有關。還有研究結果表明，約10%的RA患者存在有臨床癥狀的ILD，而30%～50%的RA患者存在亞臨床ILD［9-10］。本研究結果顯示，匹配前RA-ILD組患者年齡大于無RA-ILD組，病程長于無RA-ILD組，吸煙率及高血壓、高尿酸血癥發生率均高于無RA-ILD組，提示年齡較大、病程較長、吸煙及合并高血壓、高尿酸血癥的RA患者易并發ILD。

《2018中國結締組織病相關間質性肺病診斷和治療專家共識》［5］指出，包括RA在內的CTD相關ILD的早期篩查對規范病情監測和早期干預影響重大。既往研究發現，部分生物標志物如血清涎液化糖鏈抗原6、基質金屬蛋白酶7對RA-ILD具有較好的診斷價值［3，11］，但這些生物標志物的檢測尚未在國內普及。目前，血尿酸水平與RA-ILD關系的研究少見，秦倩等［12］研究表明，RA-ILD患者尿酸、肌酐和胱抑素C水平高于無ILD患者，本研究結果與之相一致。既往研究發現，不同形式肺纖維化患者支氣管肺泡灌洗液中存在氧化應激及尿酸水平升高，提示尿酸可能參與肺纖維化過程［13］；另外，尿酸在CTD相關肺動脈高壓的發病過程中具有一定作用［14］；而肺纖維化、肺動脈高壓作為病理改變在ILD患者中很常見。既往研究表明，血尿酸＞374.0 μmol/L可作為預測系統性硬化癥繼發肺動脈高壓的臨界值，其靈敏度為66.7%，特異度為84.0%［15］；血尿酸＞65.0 mg/L預測系統性紅斑狼瘡相關肺動脈高壓的靈敏度為66.7%，特異度為96.2%［16］。本研究結果顯示，匹配后RA-ILD組患者高尿酸血癥發生率、血尿酸均高于無RA-ILD組；多因素Logistic回歸分析結果顯示，高尿酸血癥是RA患者并發ILD的危險因素；ROC曲線分析結果顯示，血尿酸預測RA患者并發ILD的曲線下面積為0.728，最佳截斷值為330 μmol/L，靈敏度為45.6%、特異度為91.5%，該最佳截斷值與高尿酸血癥伴心血管高風險患者尿酸控制目標值（300 μmol/L）［17］相近，具有一定現實意義；但該最佳截斷值低于血尿酸水平預測CTD相關肺動脈高壓的最佳截斷值，分析其原因與RA患者多為女性，而女性尿酸水平較男性低［18］有關。因此，筆者建議可以將血尿酸作為預測RA-ILD發生的生物標志物，但針對RA患者是否可以將血尿酸水平降至低于參考范圍來預防ILD的發生，尚需要大樣本量、前瞻性研究進一步闡明。

目前，尿酸如何參與RA-ILD的發病機制尚缺乏相關研究，其機制可能如下：（1）尿酸作為一種促炎物質，與RF等RA特異性抗體共同參與RA-ILD的炎癥反應：炎癥在尿酸與多種疾病的聯系中扮演著重要角色，其通過不同信號通路如NLRP3炎癥小體、內皮細胞、胰島β細胞等引起組織、器官或細胞發生多種病理改變［18］。有動物實驗表明，肺損傷可觸發尿酸生成，而尿酸又是激活肺損傷、肺纖維化中NALP3炎癥小體的主要內源性物質［19］。尿酸可刺激機體促炎通路，引起內皮細胞功能障礙和氧化應激，而這種效應與RA系統性炎癥具有協同作用［20］。肺臟富含血管，故尿酸對肺臟血管內皮細胞也具有一定作用。有研究發現，RAILD患者內皮祖細胞增多［21］，而內皮祖細胞是反映內皮細胞損傷的標志物，提示內皮細胞損傷可參與ILD的發生。既往研究表明，抗CCP抗體、RF的免疫反應可引起肺間質炎癥，抗CCP抗體及較高滴度的RF均與ILD有關［22-24］。本研究結果顯示，匹配后RA-ILD組RF、抗CCP陽性滴度及抗CCP陽性率均高于無RA-ILD組，而RF與RA患者發生ILD的關系已經得到臨床確定［25］。因此，RA患者中多種促炎因素與尿酸共同作用而參與ILD的發生發展。（2）RA患者易伴有尿酸水平異常。本研究對象雖然已經排除尿素、肌酐升高患者，但匹配后RA-ILD組肌酐和胱抑素C水平仍高于無RA-ILD組，且RA患者血尿酸與尿素、肌酐、胱抑素C呈正相關，提示RA-ILD患者存在潛在的腎功能減退，進而導致尿酸排泄障礙；此外，ILD是以炎癥、缺氧及內皮細胞損傷為主的病理過程，該過程會消耗三磷腺苷，刺激黃嘌呤氧化酶表達，促進血尿酸水平升高。因此，尿酸與ILD可相互影響。（3）泛素-蛋白酶系統（ubiquitinproteasome system，UPS）可能在尿酸參與RA-ILD的過程中起一定作用：UPS是存在于真核細胞內的高選擇性蛋白質降解系統，可參與多種重要生物學功能如免疫應答、信號傳導和調節炎癥等，而泛素連接酶是泛素化過程中的關鍵調節酶。UPS參與RA的發生發展，而UPS和真核起始因子4F復合物（eukaryotic initiation factor 4F，eIF4）信號通路是調控尿酸的主要途徑［26-27］。但泛素連接酶在RA-ILD中的作用機制尚在研究中。總之，RA本身免疫功能紊亂介導的肺損傷和多種因素包括尿酸等引起的炎癥反應可以導致多種細胞因子和炎癥遞質釋放，使成纖維細胞活化、增殖，并伴隨大量細胞外膠原沉積，破壞肺泡結構，導致ILD的發生。

綜上所述，高尿酸血癥是RA-ILD的危險因素，血尿酸對RA-ILD具有一定預測價值；RF、抗CCP抗體與血尿酸可能共同參與RA-ILD的發生。且血尿酸檢測簡單、價廉，易于臨床開展。但本研究為回顧性研究，且部分實驗室數據缺失，存在一定混雜因素；此外，未考慮藥物治療方案、累積劑量及其他因素對研究結果的影響。因此，本研究所得結論仍有待開展大樣本量研究進一步證實。

作者貢獻：王子韜進行文章構思與設計，實施研究，收集、分析數據，撰寫并修訂論文；向婷、王文進行研究可行性分析，整理、分析數據；謝建民負責研究設計，負責文章質量控制、審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。