血清α-1-AT、IL-23對支氣管哮喘病情評估的價值

孟良 吳興龍

支氣管哮喘(bronchial asthma)是臨床常見的氣道慢性炎癥性疾病，在各個年齡階段均可發病。據統計全球約有3億人罹患哮喘，其中我國將近3千萬人[1]。隨著我國工業化進程高速發展及人們生活習慣發生改變，我國支氣管哮喘發病率呈逐年遞增趨勢，已成為嚴重威脅人們生命健康慢性呼吸道疾病之一[2]。支氣管哮喘屬于免疫球蛋白E(IgE)抗體介導的變態反應[3，4]，患者體內IgE水平明顯升高。研究證實，白介素-23(Interleukin-23,IL-23)參與調節IgE細胞因子，促進T細胞分泌IL-10、IL-17等炎性介質，誘發變應性氣道炎性反應，在支氣管哮喘的發病中發揮重要作用。α1-抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin,α1-AT)是血液循環中重要的蛋白酶抑制劑，由肝細胞合成，可抑制血液中90%的蛋白酶活性，是維持機體內環境平衡、抑制炎性反應的一種重要酶。α1-AT是一種急性相蛋白，當機體發生炎性反應時，體內α1-AT濃度在24 h內可升高至正常濃度的4倍，可作為炎性反應性疾病的早期診斷和病情評估的潛在標志物[5]。本研究通過檢測支氣管哮喘患者血清α1-AT、IL-23含量，探討其對支氣管哮喘并請評估的價值，旨在為患者的臨床治療、疾病管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月至2019年10月我院收治的150例支氣管哮喘患者，按照入院時病情程度分為輕/中度組77例和重度組73例。支氣管哮喘病情診斷標準[6]：(1)輕度：1次/周≤哮喘癥狀<1次/d，夜間癥狀≤2次/月，1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)占預計值≥80%及變化﹤20%，可能影響日常生活及睡眠；(2)中度：2次/周≤哮喘癥狀﹤1次/d，夜間癥狀≥2次/周，FEV1占預計值≥60%及變化﹤30%，影響日常生活及睡眠；(3)重度：頻繁出現，夜間經常出現哮喘癥狀，體力活動明顯受限，FEV1占預計值﹤60%及變化>30%。經醫院倫理委員會審核并批準。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①入選患者均符合中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組制定的《中國支氣管哮喘防治指南》(基層版)[6]中的相關診斷標準；②入院前1個月以上未使用激素或免疫抑制劑治療；③具有反復喘息發作史；④發作時可雙肺可聞以呼氣相為主的哮鳴音，伴呼氣相延長；⑤患者及家屬知曉本次研究，并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準：①嚴重肝腎功能異常的患者；②合并感染、過敏性疾??；③合并咳嗽變異性哮喘、急慢性支氣管炎、心源性哮喘等呼吸系統疾??；④自身免疫性疾病患者；⑤急性腦血管意外、心肌梗死及惡性腫瘤患者。

1.3 方法 從電子病歷和體檢報告中收集2組性別、年齡、體重指數(BMI)等一般資料。2組患者于入院第2天清晨采集血樣5 ml，將血樣分為2份(3 ml和2 ml)。3 ml血液標本經Microfuge20R型高速離心機(美國貝克曼庫爾特有限公司)離心15 min(離心半徑800×g)，靜析30 min后吸取上層血清；采用免疫比濁法檢測血清C反應蛋白 (CRP)、α1-AT、IL-23濃度，儀器為美國BIO-RAD公司450型酶標儀，試劑盒購自瑞士羅氏公司，在450 nm波長處檢測血清標本吸光度值，通過繪制標準曲線計算標本濃度。另2 ml血液標本采用丹麥雷度ABL80 系列血氣分析儀檢測PaO2、PaCO2值。

2 結果

2.1 輕/中度組和重度組臨床資料比較 重度組PaCO2、血清α1-AT、IL-23明顯高于輕/中度組，PaO2明顯低于輕/中度組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組患者性別比、年齡、BMI、血清CRP水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 輕/中度組和重度組臨床資料比較

2.2 血清α1-AT、IL-23對支氣管哮喘病情的評估 血清α1-AT評估支氣管哮喘的AUC為0.824，血清IL-23評估支氣管哮喘的AUC為0.812，差異無統計學意義(Z=0.254,P>0.05)；血清α1-AT、IL-23聯合檢測評估支氣管哮喘病情的AUC為0.919，高于單獨檢測，差異有統計學意義(Z=3.462,3.743,P<0.05)。見圖1，表2。

表2 血清α1-AT、IL-23對支氣管哮喘病情的預測效能

圖1 血清α1-AT、IL-23評估支氣管哮喘病情的ROC曲線

2.3 支氣管哮喘病情的獨立危險因素分析 以支氣管哮喘嚴重程度作為因變量(1：輕/中度；2：重度)，以臨床資料作為自變量，多因素Logistic回歸分析顯示，PaO2、α1-AT、IL-23是影響支氣管哮喘病情的重要的獨立危險因素，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3、4。

表3 支氣管哮喘病病情多因素Logistic回歸分析

表4 支氣管哮喘病情危險因素的自量表與賦值

3 討論

支氣管哮喘受到環境、遺傳、免疫等多種因素影響，其病理學基礎是以氣道高反應性、嗜酸性粒細胞浸潤、可逆性氣流受限、氣道重塑為特征的慢性氣道炎性反應[7]。近年來支氣管哮喘發病率在全球范圍內呈上升趨勢，這與支氣管哮喘的本身特點及復雜性相關[8]。支氣管哮喘病情監測對指導臨床治療和疾病管理具有重要意義。生化指標具有經濟、便捷、創傷性小的優勢，在臨床應用方面具有一定價值。但是傳統生化指標如CRP、腫瘤壞死因子-α是慢性氣道炎性反應急性期標志物，在損傷、感染時迅速升高，可作為疾病早期診斷的標志物，但是上述指標特異性不高，對炎性反應的區分度不高。本研究也發現，輕/中度組和重度組血清CRP差異無統計學意義，提示CRP這一傳統炎癥標志物對支氣管哮喘病情的診斷價值有限。

IL-23通過自身分泌巨噬細胞和樹突狀細胞產生受體復合物，誘導信號轉導與轉錄活化蛋白磷酸化、異質二聚體復合物，激活細胞信號轉導系統，促使中性粒細胞聚集與活化，誘發慢性氣道炎性反應[9,10]。動物實驗表明通過應用糖皮質激素干預支氣管哮喘小鼠后，血液中IL-23、IL-17濃度明顯降低，氣道黏膜炎癥明顯減輕，可阻止哮喘的發生[11]。杜寶靜等[12,13]研究顯示小兒支氣管哮喘在急性期IL-23濃度明顯高于急性緩解期與健康對照組，這與本研究結論相一致，提示IL-23參與了支氣管哮喘的發生發展，在支氣管哮喘中發揮誘導炎癥進展的作用。α1-AT是彈性蛋白酶抑制劑，具有抗中性粒細胞彈性蛋白酶作用，防止氣道炎癥疾病上皮下纖維化進程，減少對肺部損傷。張劍平等[14]研究顯示支氣管哮喘患者誘導痰液中α1-AT活性顯著增強，且增強程度遠超過中性粒細胞彈性蛋白酶，使得中性粒彈性蛋白酶和α1-AT比例低于健康對照組，這與本研究結論一致。其原因可能與α1-AT在滅活中性粒細胞彈性蛋白酶中分解速度加快，導致機體代償不足，蛋白酶-抗蛋白酶系統失衡，進而誘發支氣管哮喘發生。本研究發現，PaO2、α1-AT、IL-23是影響支氣管哮喘病情的獨立危險因素，說明支氣管哮喘患者氣道炎性反應加重，中性粒細胞與巨噬細胞釋放蛋白酶越多，肺部受到損傷越嚴重，肺功能顯著降低。進一步分析發現，血清α1-AT、IL-23評估支氣管哮喘病情的敏感性和診斷效能都較為滿意，但是兩者均存在特異性偏低的缺點。事實上，在其他炎癥性疾病中血清α1-AT、IL-23也明顯升高。但是兩者聯合檢測不僅明顯提高診斷效能，且特異性得到提高(76.7%)，說明血清α1-AT、IL-23聯合檢測有助于支氣管哮喘病情的監測。

綜上所述，血清α1-AT、IL-23聯合檢測能夠提高對支氣管哮喘的預測價值，可作為病情監測參考指標，有利于及時采取治療措施，改善患者生活質量，具有重要意義。本研究存在以下不足：(1)只單純分析了血清α1-AT、IL-23對病情的評估效能，在患者治療后上述指標是否發生變化，以及能否將其作為治療效果的判斷指標仍需要探討。(2)研究樣本量偏少，且均來自于同一家醫院，使得結果可能存在偏倚。