肝硬化患者發(fā)生隱匿性肝性腦病的危險因素及預(yù)后分析

劉思琴， 王小梅， 李 霞， 梁露文， 王 可， 王 瑞

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 a.肝膽外科， b.消化內(nèi)科， c.感染病科， 重慶 400010

肝性腦病(HE)是肝硬化患者最常見的并發(fā)癥和死亡原因之一，目前我國的肝硬化患者已達到慢性肝病患者總數(shù)的20%[1]。HE發(fā)病率高達30%～45%[2]，1年生存率低于50%, 3年生存率低于25%[3]。近年來國際肝性腦病和氮代謝協(xié)會根據(jù)SONIC分級標準將HE分為顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy, OHE)和隱匿性肝性腦病(covert hepatic encephalopathy，CHE)[4]。CHE是HE的早期階段，其特征在于此階段病情隱匿，患者缺乏可識別的神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀，不易被醫(yī)護人員和患者及家屬察覺，僅通過神經(jīng)心理學(xué)或神經(jīng)生理學(xué)檢查識別[4]。由于CHE患者存在記憶力、注意力和操作能力下降，視覺活動協(xié)調(diào)性減弱，睡眠障礙、抑郁和焦慮等一系列生活質(zhì)量下降問題[5-6]，影響患者日常生活能力，增加患者和家屬的負面情緒及醫(yī)護人員的負擔(dān)[7]，若不及時干預(yù)，40%以上的患者1年內(nèi)會進展成為OHE[8]，病死率由17%上升到64%[9]。因此美國肝病學(xué)會(AASLD)和歐洲肝病學(xué)會(EASL)指南[4]建議對所有肝硬化患者盡早實施CHE篩查，但缺乏篩查時間、昂貴的檢查費用及無所需的特殊設(shè)備被報告為是阻礙CHE的主要原因[10-11]。因此，本研究旨在通過分析肝硬化患者發(fā)生CHE的危險因素, 以實現(xiàn)肝硬化CHE靶向篩查，并同時對患者實施6個月隨訪，探討CHE對肝硬化患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 采用便利抽樣法，抽取重慶市某三級甲等醫(yī)院2019年9月—2020年6月住院接受治療的肝硬化患者為研究對象。納入標準:(1)所有肝硬化患者均通過肝活檢、臨床、生化和影像學(xué)資料或既往病案證實, 且診斷符合2019年版《肝硬化診治指南》[12]標準；(2)年齡18～80歲；(3)具有良好的聽、說、理解和溝通能力；(4)自愿參與本研究。排除標準: (1)OHE發(fā)作者；(2)近4周內(nèi)酗酒或服用精神類藥物；(3)合并嚴重的精神疾病；(4)簡易精神狀態(tài)檢查表得分≤25分；(5)紅綠色盲者；(6)中途失訪者。本研究方案已在中國臨床試驗中心(http://www.chictr.org.cn)注冊，注冊號為：ChiCTR1900026254。

1.2 研究方法 根據(jù)AASLD和EASL指南[4]的建議，使用2種及以上的方法聯(lián)合診斷CHE，所有對象均接受Stroop測試和肝性腦病神經(jīng)心理學(xué)評分中的NCT-A、NCT-B和DST。CHE的診斷符合《肝硬化肝性腦病診療指南》[13]診斷標準,并符合West-Haven分級標準的0級和Ⅰ級進行判斷。NCT-A和NCT-B診斷標準是按中國的據(jù)年齡和受教育程度校正后的規(guī)范進行，當(dāng)?shù)梅?-1分時被診斷為CHE[14]；Stroop測試的診斷界值使用在中國的標準(on+off>186.63 s)[15]。所有測試于入院后1周內(nèi)完成，每項測試均由經(jīng)嚴格培訓(xùn)的研究員指導(dǎo)患者在安靜環(huán)境下獨立進行。

1.3 資料收集 研究對象住院期間，采用自行設(shè)計的數(shù)據(jù)調(diào)查表,收集患者的一般資料、住院期間的病例資料和實驗室檢查結(jié)果，一般資料:性別、年齡、身高、體質(zhì)量、文化程度；病例資料:病因、HE病史、慢病史、合并癥、腹水和住院天數(shù)等；實驗室資料：總膽紅素、白蛋白、肌酐、血小板、白細胞計數(shù)、凝血酶原時間、國際標準化比值等。患者出院后，進行6個月隨訪，隨訪期間記錄患者的HE、死亡、肝移植和再入院情況。數(shù)據(jù)由經(jīng)過培訓(xùn)的2名研究者根據(jù)判斷標準采用統(tǒng)一的調(diào)查表填寫。

1.4 判斷標準 腹水：腹部彩超顯示腹水為無、小、中或大量腹水；低鉀血癥:血鉀<3.5 mmol/L；低鈉血癥：血鈉<130 mmol/L；終末期肝病模型(MELD) 評分的計算公式為MELD=3.8×ln[膽紅素 (mg/dL)]+11.2×ln(國際標準化比值)+9.6×ln[肌酐 (mg/dL)]+6.4×(病因:膽汁性或酒精性0, 其他1)；Child-Pugh分級分為3級，5～6分為A級，7～9分為B級，≥10分為C級。

1.5 倫理學(xué)審查 本研究經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準，批號：2019年科倫審第(61)號，所有參與者均簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的基本資料及CHE發(fā)生現(xiàn)狀 本研究共納入416例肝硬化患者，其中男性257例(66.1%)，女性141例(33.9%)，年齡22～78歲，平均(53.97±10.75)歲代償期16例(3.8%)，失代償期400例(96.2%)。CHE的發(fā)生率為51%(212/416)，其發(fā)生率隨肝功能Child-Pugh分級不同而異，A級、B級、C級發(fā)生率分別為40.6%、41.5%、17.9%，在不同病因中發(fā)生率最高的為病毒性肝硬化74.5%，其次為酒精性肝硬化13.7%，膽源性肝硬化和自身免疫性肝硬化分別為5.5%和6.3%。

2.2 肝硬化患者發(fā)生CHE的單因素分析 根據(jù)患者是否發(fā)生CHE將患者分為CHE組和非CHE組。年齡、病程、HE病史、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)術(shù)后、肝腎綜合征、合并感染、肝硬化病因、腹水量、低鈉血癥、Child-Pugh分級、凝血酶原時間、總膽紅素、血清白蛋白、肌酐、血小板、空腹血糖、凝血酶原活動度、國際標準化比值和MELD評分均與CHE發(fā)生有關(guān)(P值均<0.05)(表1)。

表1 肝硬化患者發(fā)生CHE的單因素分析

2.3 肝硬化患者發(fā)生CHE的多因素分析 以患者是否存在CHE為因變量(0=否；1=是)，將單因素分析結(jié)果中具有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進行賦值或直接進行l(wèi)ogistic回歸分析，變量納入方程標準為0.05，剔除水準為0.10，logistic回歸發(fā)現(xiàn)HE病史、TIPS、肝功能分級和MELD評分是CHE的獨立影響因子，結(jié)果見表2。

表2 肝硬化患者CHE危險因素的logistic回歸分析

2.4 CHE對肝硬化患者再入院、HE和死亡的影響 6個月隨訪期間，失訪61例(14.66%)，死亡14例(3.37%)，無人接受肝移植，再入院168例(40.38%)。隨訪研究發(fā)現(xiàn)：CHE組患者的中短期再入院、HE和死亡發(fā)生率平均高于非CHE組(P值均<0.05)(表3)。進一步亞組分析結(jié)果顯示：有HE病史、Child-Pugh B級或C級和MELD評分較高的CHE患者HE風(fēng)險更大(P值均<0.05)(表4)。

表3 CHE對患者預(yù)后情況比較

表4 不同組別CHE患者的預(yù)后分析

3 討論

CHE是肝硬化的常見并發(fā)癥，本研究發(fā)現(xiàn)CHE的發(fā)病率為51%，與錢珠萍等[16]報道的一致，這表明在肝硬化患者中CHE很常見，與代償性肝硬化患者相比，失代償期肝硬化患者更容易發(fā)生CHE(P<0.05)，這與Mina等[17]、Ampuero等[18]研究結(jié)果一致。盡管HE的發(fā)病機制非常復(fù)雜，迄今尚未完全闡明，但目前主要歸因于高血氨、炎癥反應(yīng)和其他因素共同作用的結(jié)果[19]。CHE是HE的臨床前期，單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)：病程、HE病史、肝功能分級、MELD評分、總膽紅素、肌酐、腹水是CHE的影響因素(P值均<0.05), 在這些因素相互作用下使血液和大腦中的氨毒性物質(zhì)濃度增加，使患者發(fā)生神經(jīng)認知功能障礙,這進一步說明CHE的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果，提示對CHE的評估應(yīng)從多因素出發(fā)，通過危險因素來識別CHE的高危患者并及早干預(yù)，以最大程度識別具有CHE風(fēng)險的肝硬化患者。同時隨訪研究發(fā)現(xiàn)：與非CHE組相比，CHE患者具有更差的預(yù)后，這表明CHE對肝硬化患者的預(yù)后有較大影響，應(yīng)盡早對CHE患者進行干預(yù)和治療，以避免病情進一步進展。據(jù)報道[18]CHE患者的臨床癥狀常與睡眠、記憶、注意力等認知領(lǐng)域的功能紊亂有關(guān)，已被認為是評價肝硬化疾病快速進展的標志之一，因此，失代償期肝硬化患者合并這些異常可作為預(yù)后分期的依據(jù)，因此對CHE的評估應(yīng)從多維度出發(fā)，除關(guān)注實驗室檢查指標外，還應(yīng)多關(guān)注患者神經(jīng)認知及情緒等方面的變化。

HE在肝硬化相關(guān)并發(fā)癥中死亡率居首位，多數(shù)患者常因反復(fù)發(fā)作HE再次入院[20]，是患者預(yù)后不良的重要標志。但由于缺乏可靠的科學(xué)數(shù)據(jù)，目前的EASL/AASLD指南[4]未給出肝硬化患者HE標準的一級預(yù)防措施，這給HE的管理帶來了挑戰(zhàn)，若不及時對其干預(yù)和治療，將給患者和社會帶來一系列影響，因此探索降低HE發(fā)生的預(yù)防措施十分必要。CHE是肝硬化病程向HE發(fā)生發(fā)展的重要過渡階段[21]，是患者病情變化的重要指標， Yoshimura等[22]提出HE病史是CHE發(fā)生最密切的危險因素，所以在評估肝硬化患者是否有CHE發(fā)生風(fēng)險時，需要詳細地向患者或家屬了解既往是否有HE發(fā)作史。既往多項研究[23-24]證實，CHE是HE的獨立預(yù)測因子，在多因素分析中，本研究也證實了這一結(jié)論(OR=10.848，95%CI：4.971～23.674)。同時在隨訪研究中發(fā)現(xiàn)：有HE病史的CHE患者具有更高進展為HE的風(fēng)險，這與Riggio等[23]、Labenz等[24]研究結(jié)果一致。CHE作為HE的臨床前期，其被認為是可逆的，早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)可避免或延緩其向OHE進展，因此在肝硬化患者中盡早識別CHE的高危人群并進行預(yù)見性干預(yù)是減少OHE發(fā)生的第一步，故對既往有HE病史的患者應(yīng)做好CHE的一級預(yù)防，加強健康宣教，盡早識別高危因素，盡早篩查CHE或指導(dǎo)出現(xiàn)癥狀時及時就醫(yī)。

Child-Pugh分級和MELD評分都是反映肝損傷程度的兩個重要指標。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在單因素分析中，兩組患者肝功能分級、MELD評分、總膽紅素水平、凝血酶原時間、凝血酶原活動度、白蛋白差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05),與Tapper等[25]的研究結(jié)果一致,這表示肝損傷程度與CHE具有較強的相關(guān)性，肝功能儲備狀況是判斷CHE發(fā)生與否的重要因素。在logistic多元回歸分析中，Child-Pugh分級和MELD評分均是CHE的獨立影響因子(P值均<0.05)，肝功能C級的患者比肝功能A級者更容易發(fā)生CHE(OR=4.968,95%CI：1.299～18.992)，與Bale等[26]的研究結(jié)果一致。而MELD評分越高，其發(fā)生CHE的風(fēng)險也越高(OR=1.253，95%CI：1.161～1.352), 以上均提示在臨床工作中應(yīng)重視對肝硬化患者肝功能狀況的評估，以及時發(fā)現(xiàn)具有CHE風(fēng)險的患者。隨訪研究的亞組分析發(fā)現(xiàn)隨著患者肝功能狀態(tài)的惡化,CHE患者的HE發(fā)生風(fēng)險也隨之增高，所以在臨床工作中，醫(yī)護人員有必要利用MELD評分或Child-Pugh分級系統(tǒng)對CHE進行風(fēng)險識別和分層管理，盡早識別具有更高風(fēng)險的HE患者，以改善患者預(yù)后。除評估患者肝功能狀態(tài)外，還需綜合評估患者的實驗室指標和并發(fā)癥，如低鈉血癥、肝腎綜合征、感染、腹水等并發(fā)癥，根據(jù)患者肝功能情況和并發(fā)癥進行風(fēng)險等級的識別并給予針對性防治措施以降低HE的發(fā)生。

綜上, CHE發(fā)生率較高，且影響患者預(yù)后HE病史、TIPS、MELD評分、Child-Pugh C級是CHE發(fā)生的獨立危險因素, 應(yīng)及時評估上述高危人群，警惕肝硬化患者發(fā)生CHE，早發(fā)現(xiàn)、早篩查、早干預(yù)，以最大限度改善肝硬化患者預(yù)后。但本研究為單中心研究，只進行了6個月的短期隨訪，尚未探討CHE對患者遠期預(yù)后的影響，下一步將開展多中心研究，延長隨訪時間，并積極探討CHE的干預(yù)措施，為肝硬化CHE患者的治療和預(yù)后判斷提供參考資料。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻聲明：劉思琴負責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；李霞、梁露文、王可、王瑞參與了項目實施和收集數(shù)據(jù)，修改論文以及進行統(tǒng)計復(fù)核；王小梅負責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。所有作者均參與了稿件的討論、解釋、修訂和最終批準。