不同抗癲癇藥物在小兒癲癇臨床治療中的應(yīng)用

向 霖

云南省昭通市中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 657000

癲癇是臨床因大腦神經(jīng)元反復(fù)異常放電為病理特點的神經(jīng)科慢性腦部疾病，流行病學(xué)顯示我國目前約有900萬以上的病例，需引起重視[1]。據(jù)報道顯示，50%以上的癲癇起源于兒童學(xué)齡時期，患兒出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、抽搐、痙攣、昏厥等癥狀，并影響其生長發(fā)育[2]。小兒癲癇治療以藥物為主，研究證實經(jīng)苯妥英鈉、卡馬西平等傳統(tǒng)抗癲癇藥物治療后的骨折風(fēng)險高，不利于推廣[3]。隨著新型抗癲癇藥物的興起，左乙拉西坦(Levetiracetam,LEV)、托吡酯(Topiramate,Topamax,TPM)、奧卡西平(Oxcarbazepine,OXC)等藥物應(yīng)用于小兒癲癇的良好療效已獲得報道[4]。臨床治療小兒癲癇考慮聯(lián)合用藥不良反應(yīng)及對骨代謝的影響，多建議單藥治療[5]。目前關(guān)于LEV、TPM、OXC單藥治療對小兒癲癇的影響報道鮮少，基于此，本實驗旨在探究以上3種藥物對癲癇患兒腦電圖、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及骨代謝的影響。報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年12月—2020年12月收治的癲癇患兒105例，均符合《國際抗癲癇聯(lián)盟癲癇診療指南》中小兒原發(fā)性癲癇疾病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。所選患兒按照隨機數(shù)字表法分為LEV組、TPM組及OXC組，各35例。LEV組男21例，女14例，年齡5～14歲，平均年齡(8.26±3.12)歲，病程5～17個月，平均病程(10.25±2.46)個月，簡單局限性發(fā)作14例，單純部分性發(fā)作9例，復(fù)雜部分性發(fā)作12例；TPM組男19例，女16例，年齡6～14歲，平均年齡(8.87±2.86)歲，病程6～15個月，平均病程(10.46±2.48)個月，簡單局限性發(fā)作13例，單純部分性發(fā)作8例，復(fù)雜部分性發(fā)作14例；OXC組男18例，女17例，年齡4～14歲，平均年齡(8.17±2.49)歲，病程6～15個月，平均病程(9.89±3.10)個月，簡單局限性發(fā)作15例，單純部分性發(fā)作9例，復(fù)雜部分性發(fā)作11例。3組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床24h腦電圖檢查確診者；(2)年齡4～13歲者；(3)監(jiān)護(hù)人自愿簽署知情同意書者；(4)入組前半年內(nèi)未曾服用抗癲癇藥物治療者；(5)癲癇發(fā)作頻率>4次/月者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并惡性腫瘤者；(2)遵醫(yī)行為差，無法堅持治療6個月者；(3)合并糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、甲狀腺功能低下等代謝性疾病者；(4)有藥物禁忌證者。

1.3 方法 LEV組患兒給予LEV單藥治療：口服LEV片(浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143178，0.5g×30片)，起始劑量為10mg/(kg·d)，2次/d，持續(xù)服用7d后根據(jù)癲癇發(fā)作頻率及耐受情況給予劑量調(diào)整，每日劑量可增加至20～30mg/(kg·d)，2次/d，每隔2周調(diào)整1次劑量，最高劑量為1 500mg/d。TPM組患兒給予TPM單藥治療：口服TPM片(西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020555，25mg×60片)，起始劑量為0.5～1.0mg/(kg·d)，2次/d，治療7d后給予加量治療，維持劑量為3～5mg/(kg·d)，2次/d。OXC組患兒給予OXC單藥治療：口服OXC片(NovartisFarmaS.p.A，國藥準(zhǔn)字J20171081，0.15g×10s×5板)，起始劑量為8～10mg/(kg·d)，2次/d，7d后維持劑量為20～40mg/(kg·d)，2次/d。

1.4 觀察指標(biāo) 3組患兒均于治療6個月后評估療效。(1)采用便攜式腦電系統(tǒng)SAGA64/32(上海贏富儀器科技有限公司)持續(xù)監(jiān)測4～8h，測定所有患兒α波、θ波、δ波占比。(2)常規(guī)提取血清后檢測，以免疫層析法測定血清s100β蛋白水平，試劑盒來自武漢明德生物科技股份有限公司；以酶聯(lián)免疫法測定神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NES)水平，試劑盒來自Fujirebio Diagnostics AB；以酶聯(lián)免疫法測定膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)水平，試劑盒來自上海振譽生物科技有限公司。(3)用HF-240海力浮全自動生化分析儀(濟南漢方醫(yī)療器械有限公司)測定，其中血鈣(Ca)用甲基麝香草酚藍(lán)比色法，血磷(P)用微量法，堿性磷酸酶(ALP)用比色法，骨堿性磷酸酶(BAP)用酶聯(lián)免疫法。(4)中國修訂韋氏兒童智力量表(C-WISC)[7]評估認(rèn)知功能，該量表概括為語言智商(VIQ)、操作智商(PIQ)、總智商(FIQ)3項，分?jǐn)?shù)越高則認(rèn)知功能恢復(fù)越好。(5)記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料用百分率(%)表示，采用χ2檢驗，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)不同時間點比較采用配對樣本t檢驗；P<0.05時為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后3組腦電圖α波、θ波、δ波占比比較 治療6個月后，3組患兒腦電圖α波、θ波、δ波占比較治療前無明顯變化(P均>0.05)，且3組組間比較無明顯差異(P>0.05)，見表1。

表1 治療前后3組患兒腦電圖α波、θ波、δ波占比比較[n(%)]

2.2 治療前后3組神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育指標(biāo)比較 治療3個月后，3組患兒s100β蛋白、NES、GFAP水平均較治療前明顯下降(P<0.05)，而3組組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 治療前后3組患兒s100β蛋白、NES、GFAP水平比較

2.3 治療前后3組骨代謝指標(biāo)比較 治療6個月后，LEV組患兒Ca、P、ALP、BAP水平與治療前比較無明顯差異(P>0.05)；TPM組患兒Ca水平較治療前明顯降低(P<0.05)，且明顯低于LEV組(P<0.05)，ALP水平較治療前明顯升高(P<0.05)，且明顯高于LEV組(P<0.05)，P、BAP水平與治療前比較無明顯差異(P>0.05)；OXC組患兒Ca水平較治療前明顯降低(P<0.05)，明顯高于TPM組(P<0.05)，低于LEV組(P<0.05)，P、ALP、BAP水平與治療前比較無明顯差異(P>0.05)，見表3。

表3 治療前后3組患兒Ca、P、ALP、BAP水平比較

2.4 治療前后3組認(rèn)知功能比較 治療3個月后，3組患兒C-WISC量表評分(PIQ、VIQ、FIQ)均較治療前明顯升高(P<0.05)，而3組組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 3組患兒C-WISC量表評分比較分)

2.5 不良反應(yīng)比較 LEV組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于TPM組患兒及OXC組患兒(P<0.05)，見表5。

表5 3組患兒不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

與成年癲癇患者相比，小兒癲癇發(fā)病率更高，且因兒童患病時正處于生長發(fā)育的快速增長期，疾病導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)損傷、腦細(xì)胞缺氧等均可在一定程度上影響其認(rèn)知功能，不利于健康成長[8]。臨床治療癲癇需長期服用抗癲癇藥物，傳統(tǒng)藥物包括丙戊酸、苯巴比妥、氯硝西泮等治療療效有限，研究顯示其對學(xué)齡期患兒臨床有效率為70%～80%[9]。基于此，尋找安全有效的新型抗癲癇藥物對癲癇患兒健康成長至關(guān)重要。

本研究對比分析新型抗癲癇藥物L(fēng)EV、TPM及OXC治療小兒癲癇的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3種單藥治療方案對患兒腦電圖α波、θ波、δ波均無明顯影響，表明以上藥物并不會造成患兒腦電波及腦電背景改變，與國內(nèi)部分研究報道結(jié)果中LEV對腦電圖背景無明顯影響的結(jié)果一致[10]，但與韓國部分學(xué)者認(rèn)為LEV可引起θ和δ功率值降低的結(jié)果具有一定出入[11]。臨床對癲癇相關(guān)標(biāo)志物中腦損傷性生物學(xué)標(biāo)記物的研究較多，小兒癲癇發(fā)病過程中因自身神經(jīng)元異常放電導(dǎo)致其血腦屏障破壞，伴有免疫功能紊亂、炎癥因子釋放、神經(jīng)元功能異常等病理變化[12]。s100β蛋白主要表達(dá)于周圍神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，當(dāng)腦組織結(jié)構(gòu)損傷時，大量釋放到細(xì)胞外，而NES為糖酵解途徑的關(guān)鍵酶之一，癲癇發(fā)病時快速釋放至細(xì)胞外[13]。馬建寧等[14]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，癲癇樣放電的癲癇患者血清s100β蛋白、NES水平明顯高于腦電圖正常者。GFAP為星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的標(biāo)志物，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程，水平升高則提示中樞神經(jīng)功能異常[15]。本研究觀察分析3組治療前后上述指標(biāo)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3組患兒s100β蛋白、NES、GFAP水平均降低，但組間比較無明顯差異，提示3種用藥方案均可有效促進(jìn)患兒神經(jīng)功能恢復(fù)，結(jié)果中3組患兒C-WISC量表評分(PIQ、VIQ、FIQ)明顯升高，且組間比較無明顯差異，同樣證實該結(jié)論。分析原因：LEV主要通過結(jié)合突觸囊泡蛋白，對神經(jīng)遞質(zhì)釋放起到抑制作用，緩解異常放電。LEV用藥具有起效快、藥效平穩(wěn)、安全性高等優(yōu)勢，且還可避免肝、腎等器官損害。TPM為臨床推薦治療癲癇的一線藥物，可通過阻斷鈉離子通道、抑制谷氨酸鹽受體活性等多重途徑發(fā)揮抗癲癇效果，但研究表明其長期服用可改變機體內(nèi)環(huán)境，進(jìn)而造成器官性功能障礙[16]。OXC用藥后在人體分解為羥基衍生物，作用于神經(jīng)元基本介質(zhì)，并影響離子通道速度，阻止異常放電，但副作用較多。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患兒因機體發(fā)育不充分，經(jīng)抗癲癇藥物治療后較易對自身內(nèi)臟系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、骨代謝等產(chǎn)生不同程度的影響，其中最值得關(guān)注的是藥物對小兒癲癇成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞平衡的破壞，由此可見，藥物有效性及安全性均是臨床選擇抗癲癇藥物的基礎(chǔ)條件[17]。張小龍等[18]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，LEV及OXC對學(xué)齡期癲癇患兒的骨代謝影響均小于傳統(tǒng)抗癲癇藥物丙戊酸。臨床對LEV、TPM及OXC單藥治療對小兒癲癇骨代謝的影響對比報道較少，本研究結(jié)果顯示，LEV對患兒骨代謝指標(biāo)無明顯影響，TPM可引起Ca水平下降及ALP水平的升高，OXC對患兒Ca水平具有一定影響。另外，LEV組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于TPM組及OXC組，可見LEV在3種藥物中對患兒骨代謝的影響最小，安全性最高。分析原因：TPM服用后主要經(jīng)腎臟代謝，長期服用該藥可導(dǎo)致酸中毒，并引起機體內(nèi)環(huán)境改變，進(jìn)而影響患兒生長發(fā)育。而代謝性酸中毒現(xiàn)象又可影響骨礦物質(zhì)的吸收，引起低血鈣的同時，刺激破骨細(xì)胞作用。OXC為鈉離子通道調(diào)節(jié)劑，對患者神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)卻存在一定損害，進(jìn)而影響其發(fā)育。本研究仍存在不足之處，因單中心樣本量過少，對結(jié)果是否存在影響尚不可知，有待后期擴大樣本量及納入時間后再次探究。

綜上所述，對癲癇患兒予以LEV、TPM及OXC單藥治療均可獲得較為理想的臨床效果，其中LEV治療安全性最高，且對患兒骨代謝影響最小，更值得推廣。