類風濕關節炎相關間質性肺病藥物治療現狀和進展*

趙張燕 慕永平

1 上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝病研究所，上海市 201203； 2 上海市公共衛生臨床中心呼吸與重癥醫學科

類風濕關節炎(RA)是一種全身系統性自身免疫性疾病，以侵蝕性關節炎為主，同時可累及其他器官。其中RA相關間質性肺病(RA-ILD)是最常見的關節外表現之一，有研究顯示RA-ILD發病率高達19%～56%[1-2]，從 RA-ILD 診斷至死亡平均生存時間僅為 2.6～3.0年[3-4]。RA-ILD常見的組織病理學表現為尋常型間質性肺炎(UIP)和非特異性間質性肺炎(NSIP)，UIP型是其中最常見的類型，但治療效果及預后相對更差，所以需要制定個體化治療方案。由于許多緩解疾病的抗風濕藥物(DMARDs)可能產生的肺毒性以及它們對ILD的療效不清楚而更加復雜。因此，為了“雙重達標控制”的治療目的，我們回顧了相關文獻，系統描述RA和ILD藥物對患者肺部疾病的治療作用。

1 糖皮質激素(GC)

針對RA-ILD治療目前仍以經驗性治療為主，傳統上以GC為主。一項國內回顧性研究發現，治療RA-ILD中GC的使用率為42.4%[5]。在Song等人[6]回顧分析84例UIP型RA-ILD患者，41%使用GC和免疫抑制劑治療，一半的患者肺功能改善或穩定。在Tsuchiya等人[7]的回顧性研究中，57例UIP型RA-ILD患者，9例(15.8%)接受了10～30mg/d的潑尼松治療，另4例(7.0%)經靜脈沖擊治療后口服潑尼松，2例出現甲氨蝶呤相關性肺炎，2例UIP急性加重，此外15例起始未治療的患者隨后出現ILD急性加重，采取靜脈沖擊治療，最終UIP型的中位生存期為3.9年；16例NSIP型中4例(25%)接受靜脈治療后口服或直接口服強的松30～50mg/d治療，NSIP型的10年生存率為93.8%。最近一項回顧性研究[8]中11例RA-ILD患者，接受靜脈甲潑尼龍沖擊治療(1 000mg/d，3d/周，連續2周)，隨后口服小劑量強的松(10mg/d)同時聯合他克莫司治療，顯示出一定的療效且耐受性良好。Zamora-Legoff等[9]發現潑尼松>10mg/d，增加了RA-ILD患者嚴重感染的風險。GC在NSIP型中使用相對獲益更大，治療中需關注藥物劑量。對UIP型的治療作用尚不清楚，由于長期使用GC所引起的藥物副作用及增加感染風險，更傾向于選擇其他治療方案。

2 環磷酰胺(CTX)和霉酚酸酯(MMF)

國內一項回顧性研究[5]中統計，CTX的使用率為44%，且CTX的使用能改善預后。另一項國內研究[10]也證實CTX治療與高存活率相關。CTX治療系統性硬化癥相關間質性肺病(SSC-ILD)的試驗[11]結果表明其對臨床癥狀和肺功能方面有顯著改善，國內結締組織病相關間質性肺病(CTD-ILD)診治專家共識[12]將CTX作為治療藥物推薦使用。CTX對RA的關節癥狀幾乎無改善作用，通常需要聯合GC或其他免疫抑制劑發揮作用[13]。CTX與甲潑尼龍聯合治療快速進展型ILD和廣泛UIP型的RA-ILD中顯示出一定的益處[14]。相關研究[15]指出針對CTD-ILD中肺功能較差者、快速進展的肺纖維化患者，選用CTX，可能獲益更大。針對UIP型，CTX可作為治療藥物聯合使用，可改善預后。

MMF是一種抑制T、B淋巴細胞增殖的抗代謝藥物，MMF被認為是CTX的主要替代品，或作為CTX之后的維持治療，副作用發生率較低[16]。Fischer A等人[17]發現在接受MMF治療的125名CTD-ILD患者，平均治療2.5年，結果顯示在非UIP型中，MMF能顯著改善FVC%和DLCO%，而在UIP型中，MMF與FVC%和DLCO%的穩定性相關，且耐受性良好。由此可見MMF對UIP型和非UIP型均有良好的治療效果。目前還沒有研究數據支持MMF用于RA-ILD的治療，有待臨床研究進一步證實，但作為CTX的替代品，或后續維持治療，MMF具有更高的安全性。

3 傳統合成DMARDs

甲氨蝶呤(MTX)作為治療RA的首選藥物，在國內也被廣泛用于RA-ILD的治療，藥物使用率為32.6%[5]。但MTX相關性肺炎的發生率為0.3%～11.6%[18]，因其肺毒性的報道，影響其在RA-ILD中的使用。Roubille C等人[19]系統綜述了RA中DMARDS和生物制劑導致ILD誘發或加重的相關研究報道，近40年中報道甲氨蝶呤32篇文章、來氟米特12篇(導致34例報告)、柳氮磺吡啶3篇、硫唑嘌呤的1篇、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑27篇(導致31例報告)、利妥昔單抗3篇、托珠單抗5篇(導致8例報告)和阿巴西普1篇。但Fragoulis GE等人[18]通過近年來有關MTX治療相關研究客觀評價MTX的治療價值，及其可能的肺毒性與RA-ILD之間的相關性，表明MTX與RA-ILD的發展無關，但其肺毒性仍應被關注。其他常用的傳統合成DMARDS也同樣存在肺毒性問題，在RA-ILD治療中不被推薦。他克莫司和環孢素治療RA-ILD的臨床數據較少，通常受到其副作用的限制[13]，在RA-ILD中的療效仍未明確，需要更專門的研究。

4 生物制劑DMARDs

Nakashita等人[20]報道在163例接受生物制劑治療的RA患者中，使用腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑的患者更容易出現ILD新發或ILD進展，使用托珠單抗和阿巴西普的患者在這方面沒有明顯差異，58例RA-ILD的患者中，14例(24.1%)發生ILD進展，都接受了TNF-α抑制劑的治療。部分國家對RA-ILD使用TNF-α抑制劑提出了警告，甚至禁用。Cassone G等人[13]綜述總結了阿巴西普治療RA-ILD相關文獻，共計報道187例，31例好轉，140例穩定，總有效率91.5%；托珠單抗治療共計41例RA-ILD，7好轉，27例穩定，總有效率83%。目前有證據表明TNF-α抑制劑治療存在ILD進展的風險，非TNF-α抑制劑(如托珠單抗、阿巴西普)可能是更好的選擇。

Duarte等人[21]報道17例RA-ILD接受利妥昔單抗(RTX)治療，經過12個月的隨訪，所有OP型或NSIP型(n=12)均表現出肺功能和HRCT影像學的改善或穩定；對于UIP型，2/3的患者FVC下降，1/2的患者HRCT影像學進展。Md Yusof等人[22]報道了一項超過10年的觀察性研究，共700例接受RTX治療的RA患者中，3例診斷為新的ILD(發生率為0.4%)，56例RA-ILD，其中44例患者的肺評估數據可用，結果52%穩定、16%好轉、14例(32%)ILD進展，9例因ILD進展導致死亡，分析導致死亡的ILD進展因素包括UIP型、既往肺進展史和治療前ILD嚴重，未提示與RTX相關。由此可見，RTX在治療NSIP型和OP型中相對優勢更大，在UIP型中療效不明確。

5 靶向合成DMARDs

托法替布于2017年在國內上市，是一種JAK抑制劑，和RA-ILD有關數據有限。Cronin Owen等人[23]在回顧性研究中分析了分別接受托法替布(n=28)和利妥昔單抗(n=19)治療的RA患者，與RTX治療相比，托法替布治療伴有ILD的患者沒有增加因呼吸原因導致的住院率或死亡率增加。托法替布可用于治療中/高疾病活動者，禁用合成或生物DMARDs者，以及治療失敗的RA患者。Lina等人[24]報道接受托法替布治療的3例RA-ILD患者，第1例80歲女性經常規治療RA疾病活動控制不佳合并NSIP型，經10mg/d治療，臨床癥狀和實驗室參數改善，疾病活性降低，12個月隨訪無肺部疾病加重；第2例78歲男性經常規治療RA疾病活動控制不佳合并UIP型，接受甲潑尼龍靜脈沖擊治療，聯合托法替尼10mg/d，臨床情況改善，隨訪8個月無肺部加重；第3例83歲女性，基礎合并肝硬化、慢阻肺，合并NSIP，接受甲潑尼龍靜脈沖擊治療，聯合托法替尼10mg/d，臨床情況好轉，隨訪10個月無肺部加重。托法替布作為治療RA的新藥，目前相關數據表明其對RA-ILD治療有效，且安全性良好。

6 抗肺纖維化

RA-ILD中UIP型組織病理學上與特發性肺纖維化(IPF)相似，這就提出了抗纖維化的問題。吡非尼酮(PDF)是一種吡啶酮類活性小分子化合物，作為IPF的治療藥物，其針對RA-ILD治療的前瞻性(TRAIL1)試驗[25]還在進行中，有待研究結果。最近Gan Donghao等人[26]在動物研究中發現，PDF治療膠原誘導的關節炎大鼠模型，發現其可顯著緩解關節病理變化，包括關節腫脹、滑膜增生、炎性細胞浸潤和關節破壞。在抗纖維化同時還有可能對RA關節受累起作用，期待人體臨床研究的證實。

尼達尼布是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，抑制肺纖維化發生和發展的幾個步驟，包括促炎和促纖維化介質的釋放，纖維細胞和成纖維細胞的遷移和分化，以及細胞外基質的沉積，能減緩肺功能下降的速度。Narváez Javier等人[27]報道了聯合尼達尼布治療6例難治性進行性RA-ILD，均為UIP型，至少治療6個月,尼達尼布作為免疫抑制療法的附加治療，能夠逆轉肺功能參數的下降，實現肺功能穩定包括FVC和DLCO，減緩或阻止進行性RA-ILD患者疾病的發展，治療是有效的。尼達尼布可作為RA-ILD抗纖維化的治療選擇。

7 植物制劑

雷公藤多苷是一種植物類固醇藥物，具有“中草藥激素”之稱。國內研究[5]顯示其在RA-ILD中使用率高達42.9%，與GC、CTX成為最常選用的藥物，但此項研究卻表明加用雷公藤多苷治療，未發現有統計學差異的臨床療效。雷公藤多苷治療RA的療效被認可，在國內RA診療指南[28]和CTD-ILD診療專家共識[12]中都有推薦使用。從雷公藤多苷的藥物基礎研究[29]中發現其藥理作用主要集中在抗炎和免疫抑制方面，主要通過調節核轉錄因子-κB(NF-κB)信號通路，雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路和細胞凋亡相關信號通路的細胞因子表達水平發揮藥理作用。暫未有研究顯示其有針對肺部纖維化的作用，所以雷公藤多苷主要通過治療RA，使疾病緩解，從而阻止ILD的發生和進展。

白芍總苷也是用于RA治療的主要中藥單體之一[28]。Zhang Lingling等人[30]總結了白芍總苷的藥理作用，其可調節免疫細胞的功能和活化，減少炎癥介質產生，恢復異常信號通路，平衡免疫細胞亞群，可調控相關信號通路(GPCR通路、MAPKs/NF-κB通路、PI3K/Akt/mTOR通路、JAK2/STAT3通路、TGFβ/Smads等)。另外，Ji Yu等人[31]研究發現，白芍總苷可通過抑制 TGF-β/Smad 通路激活,增加 IFN-γ的表達來抑制Ⅰ型膠原合成，減輕肺組織炎細胞浸潤、細胞外基質沉積和間質纖維化，最終減弱肺纖維化。在臨床應用中，段然等人[31]發現白芍總苷聯合MTX、來氟米特治療RA-ILD可顯著改善關節癥狀和肺功能，提高患者生活質量。從以上基礎研究和臨床研究結果來看，白芍總苷可能是治療RA-ILD較為理想的中藥單體藥物，且具有作用溫和、適應證多、不良反應少等優點。

漢防己是一種治療風濕痹痛的傳統中藥，漢防己甲素(Tet)是其中的一種重要的生物堿。Yuan Xusheng等人[33]報道Tet對RA的治療作用可能通過以下機制發揮作用，Tet可能是芳基烴受體(AhR)的配體，通過激活AhR，抑制Th17細胞分化并誘導Treg細胞分化，使 Th17/Treg細胞恢復平衡，降低炎性細胞因子的血清水平，發揮抗關節炎作用。同時漢防己甲素有治療矽肺，抗肺纖維化作用。Tet可通過抑制細胞外Ca2+內流，調節細胞內Ca2+分布，而起到鈣拮抗劑的作用，可產生抗肺纖維化作用[34]。Tet在臨床上的應用，Tet輔助治療CTD-ILD，能明顯改善患者的肺功能，且并發癥少，臨床耐受性高[35-36]。從以上相關臨床研究總結來看，被批準臨床適用于風濕痛、關節痛、神經痛；用于單純硅肺Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期及各期煤硅肺的Tet，也可用于RA-ILD疾病的治療。

8 總結

從本文引用的部分文獻中發現RA-ILD的治療率很低(15.8%～41%)，這可能與對疾病發生發展的認識不足，治療啟動時機不明，相關治療藥物不良反應復雜，治療獲益不確定均有關。RA-ILD的治療需要制定個體化方案，控制RA活動度仍是主要目標，針對ILD的治療，尤其應該區分ILD的類型，NISP型相對預后良好，生存期長，治療中選用GC、RTX、托法替布等均能取得較好療效。而UIP型相對對治療反應差，生存期短，CTX、MMF、托法替布、抗肺纖維化等聯合治療可取得一定療效，延緩疾病進展，提高生存率。目前仍缺乏有針對性的高質量循證學證據指導治療，相關治療藥物的安全性和臨床獲益有待進一步研究。而中醫藥在RA的治療中發揮著重要作用，應用廣泛。通過相關中藥單體的機制研究和臨床研究，白芍總苷和漢防己甲素都同時具有抗炎免疫調節和抗肺纖維化作用，治療安全性高、較優的經濟效益，可作為中西醫結合治療RA-ILD的優選方案。