奧希替尼一線治療表皮生長因子受體突變陽性非小細胞肺癌的快速衛生技術評估*

徐 霞，梅 丹，馮 平，白 偉，衛 榕，倪美鑫

（南通大學附屬腫瘤醫院，江蘇 南通 226361）

我國2015 年新發肺癌患者78.7 萬例，因肺癌死亡的患者63.1 萬例［1］，其中80%以上患者為非小細胞肺癌（NSCLC）［2］。目前，臨床使用的第1 代表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第2 代EGFR - TKIs 有阿法替尼和達克替尼，與傳統的化學治療藥物相比，上述藥物對EGFR 突變陽性NSCLC 患者的無進展生存期（PFS）、中位總生存期（OS）、客觀緩解率、生活質量、耐受性均有明顯優勢［3-4］。奧希替尼為美國食品藥物管理局（FDA）于2015 年批準的唯一的第3 代EGFR - TKI，用于治療經第1 代或第2 代EGFR-TKIs 治療時或治療后出現的疾病，且適用于EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC 成人患者的二線治療［3］，以及EGFR 外顯子19 缺失或外顯子21 置換突變的局部晚期或轉移性NSCLC 成人患者的一線治療［4］。國家藥品監督管理局（NMPA）于2019年批準了奧希替尼一線治療的適應證。與第1 代和第2 代EGFR - TKIs 相比，奧希替尼能顯著延長患者的PFS［5］，但其OS 與第2 代EGFR-TKIs 比較不具有優勢［6］，且價格高昂。本研究中采用快速衛生技術評估（HTA）方法評價了奧希替尼一線治療EGFR 突變陽性NSCLC 的有效性、安全性及經濟性，以促進臨床合理用藥。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：研究對象為EGFR 外顯子19 缺失或外顯子21 L858R置換突變的局部晚期或轉移性NSCLC成年患者；干預措施為試驗組予甲磺酸奧希替尼，對照組予第1 代和第2 代EGFR-TKIs、化學治療、靶向藥物或聯合用藥；結局指標包括有效性指標（PFS 和OS），安全性指標［≥3級不良事件（AE）］，經濟性指標［質量調整壽命年（QALY）和增量成本-效果比（ICER）］；研究類型為HTA報告，系統評價/Meta 分析，藥物經濟學評價。

排除標準：其他類型肺癌；個案報道、綜述、會議摘要；無相關結局指標；對照措施、研究對象、語言不符。

1.2 文獻檢索

采用計算機檢索The Cochrane Library，CRD Web，PubMed，Embase 數據庫，以及中國知網（CNKI）、萬方（WanFang）、中國生物醫藥（SinoMed）數據庫，收集奧希替尼一線治療EGFR 突變陽性NSCLC 的相關文獻。中文檢索詞為“奧希替尼”“泰瑞莎”“非小細胞肺癌”，英文檢索詞為“Osimertinib”“Mereletinib”“AZD9291”“Tagrisso”“Non - small cell lung cancer”“Non - Small Cell Lung Carcinoma”“Non Small Cell Lung Carcinoma”“Non small Cell Lung Cancer”“NSCLC”，檢索時限為自建庫起至2020年12月。同時，手工檢索納入研究的參考文獻。

1.3 文獻篩選及資料提取

由2位評價員查找初步納入標準文獻的全文，并采用統一的表格獨立提取文獻數據，如出現分歧，則通過第三位評價者協調或討論決定。HTA 報告和系統評價/Meta 分析的提取內容包括研究名稱、所在國家、發表年份、納入研究數、病例數、干預措施與對照措施、被評估藥品研究數、被評估藥品研究患者數、定量分析類型；藥物經濟學評價的提取內容包括研究名稱、所在國家、發表年份、研究視角、患者人群、干預措施與對照措施。

1.4 納入文獻方法學質量評價

采用HTA 清單評價納入HTA 報告的質量；采用系統評價方法學質量評價工具（適用包括基于隨機對照試驗、非隨機對照試驗或兩者均有的系統評價，共16項評價條目）評價納入系統評價/Meta 分析的質量；采用衛生經濟學研究質量評價量表［7］評估納入藥物經濟學研究的質量。其中，75～100分為高質量，50～74分為一般質量，25～49分為低質量，0～24分為極低質量。

對于納入的HTA 報告和系統評價/ Meta 分析，優先選擇質量評價得分高、樣本量大、最新的研究進行總結與分析；對于納入的藥物經濟學評價，優先選擇以中國成本和健康效應值進行測算的研究，同時結合文獻方法學質量評價得分進行匯總與分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索文獻196 篇，最終納入16 篇［6，8-22］，其中系統 評 價/ Meta 分 析7 篇［6，8-13］，藥 物 經濟 學 評價9篇［14-22］。文獻檢索流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征

納入7篇系統評價/Meta分析均為網絡Meta分析，其中6 篇采用貝葉斯方法［6，8，10-13］，1 篇采用頻率統計學方法［9］；通過秩次排序概率和累積排序概率曲線下面積（SUCRA）比較不同干預措施的有效性和安全性。納入9 篇藥物經濟學評價［14-22］均采用成本-效果分析，評價指標均為QALY 和ICER，研究時限為5 年至終生，其中6 篇為10 年［14-16，19，21-22］。納入文獻的基本特征見表1和表2。

表1 納入系統評價/Meta分析基本特征Tab.1 Basic characteristics of system reviews/Meta-analysis

表2 納入經濟學評價基本特征Tab.2 Basic characteristics of economic assessment

2.3 納入文獻質量評價

納入7 篇系統評價/ Meta 分析中達到要求的條目均超過13 條，質量均較好；納入9 篇藥物經濟學評價的質量評價得分均超過85分，質量均較高。

2.4 有效性與安全性評價

PFS：在EGFR 突變陽性NSCLC 患者的一線治療中，共6 篇系統評價/ Meta 分析［8-13］報道了PFS。在未發生腦轉移治療的7種干預措施（奧希替尼與其他藥物一線治療）中，奧希替尼獲得最佳PFS的概率最大，SUCRA值為0.89［10］，其中2篇Meta分析［8，12］比較了不同EGFRTKIs治療的有效性與安全性，與其他EGFR-TKIs單藥治療比較，奧希替尼獲得最佳PFS 的概率分別為95.1%［8］和99%［12］。在EGFR突變陽性NSCLC且發生腦轉移患者的治療中，7 種干預措施（吉非替尼+ 培美曲塞+ 卡鉑，第1 代和第2 代EGFR - TKIs 單藥，奧希替尼，厄洛替尼+貝伐珠單抗，吉非替尼+培美曲塞+卡鉑，吉西他濱+順鉑，培美曲塞+順鉑）與其他EGFRTKIs單藥治療比較，奧西替尼的PFS獲益最大［12］；對7種干預措施進行比較，奧希替尼獲得最佳PFS 的概率為37%，僅次于吉非替尼+培美曲塞+卡鉑方案的57%［12］。

OS：共6 篇系統評價/Meta 分析［6，8-10，12-13］報道了OS，其中4 篇Meta 分析［8-10，12］納入的奧希替尼OS 數據為階段性報告結果，2 篇Meta 分析［6，13］納入的奧希替尼OS數據完整，故最終僅分析2篇Meta分析［6，13］的OS。在未發生腦轉移患者的治療中，與第1代和第2代EGFRTKIs 單藥治療比較，奧希替尼獲得最佳OS 的概率為25%，僅次于達克替尼的50%［6］；但亞組分析結果顯示，對于EGFR 外顯子19 缺失及非亞裔患者，奧希替尼的OS 均優于達克替尼［HR= 1.25，95%CI（0.82，1.91）；HR= 1.40，95%CI（0.78，2.50）］［6］。在EGFR 突變陽性晚期NSCLC 且發生腦轉移患者的治療中，與其他EGFR - TKIs 單藥治療比較，奧西替尼的OS 獲益最大［13］；對7種干預措施進行比較，奧希替尼獲得最佳OS的概率為29%，僅次于吉非替尼+ 培美曲塞+ 卡鉑方案的47%［13］。

≥3 級AE：共3 篇系統評價/ Meta 分析［8-10］報道了≥3 級AE。7 種干預措施中，毒性最小的概率由大至小排序為奧希替尼（SUCRA = 0.96）＞第1 代EGFR -TKIs 單藥治療（SUCRA = 0.86）＞第2 代EGFR - TKIs單藥治療（SUCRA = 0.57），均優于與化學治療或靶向藥物的聯合用藥［10］。文獻［8］比較了11 種干預措施（奧希替尼，達克替尼，阿法替尼，厄洛替尼，吉非替尼，埃克替尼，厄洛替尼+貝伐珠單抗，吉非替尼+培美曲塞+化學治療藥物，吉非替尼+培美曲塞、培美曲塞+化學治療藥物，不含培美曲塞的化學治療藥物）≥3級AE 的發生情況，結果EGFR - TKIs 引起的相關毒性較小，均優于與化學治療或靶向藥物的聯合用藥，與文獻［10］的研究結論一致，其中奧希替尼獲得最少≥3 級AE 的概率為47%，僅次于埃克替尼的80%［8］。

2.5 經濟學評價

共納入9 篇藥物經濟學評價［14-22］，其中4 篇研究［15，19，21-22］依據中國的成本數據進行測算。由于奧希替尼成熟的OS指標在2019年11月份才公布［23］，僅2篇文獻［21-22］使用了奧希替尼最終的OS數據，且其臨床數據均來自FLAURA 試驗［1，23］。從中國醫療保險的角度出發，只考慮了直接醫療成本，均以QALY 為效用指標，健康效用值均從已發表研究中獲取，其中文獻［22］的健康效用值取自荷蘭與澳大利亞的人群效用值，文獻［21］的健康效用值取自中國人群，故最終僅分析文獻［21］的經濟學評價結果。結果表明，以3 倍2018 年中國人均國內生產總值為意愿支付閾值，與吉非替尼/ 厄洛替尼治療比較，奧希替尼的ICER 為340 645.44 元/QALY，遠高于意愿支付閾值的198 018.00 元/QALY，不具有成本-效果優勢；對EGFR突變陽性晚期且發生NSCLC 腦轉移的患者進行亞組分析，與吉非替尼/厄洛替尼治療比較，奧希替尼的ICER為246 175.55元/QALY，高于意愿支付閾值的198 018.00 元/ QALY，同樣不具有成本-效果優勢。敏感性分析結果顯示，藥品價格、疾病進展階段的效用值及進展后治療成本是對研究結果造成影響的主要參數。

3 討論

本研究中共納入7 篇系統評價/ Meta 分析和9 篇藥物經濟學研究，文獻方法學質量評價總體良好。

有效性方面，系統評價/Meta分析最佳治療概率排序顯示，不管是與第1 代和第2 代EGFR - TKIs 單藥治療，還是與化學治療/靶向治療或其組合治療相比，奧希替尼獲得最佳PFS 的概率均最大；與第1 代和第2 代EGFR - TKIs 單藥治療相比，奧希替尼獲得最佳OS 的概率僅次于達克替尼，但在EGFR 外顯子19 缺失及非亞裔患者中，奧希替尼與達克替尼無顯著差異；在腦轉移患者的治療中，與其他EGFR - TKIs 單藥治療相比，奧西替尼獲得最佳PFS 和OS 的概率均最大；與化學治療/靶向治療或其組合治療方案相比，奧希替尼獲得最佳PFS和OS的概率僅次于吉非替尼+培美曲塞+卡鉑方案。

安全性方面，最佳治療概率排序顯示，與第1 代和第2 代EGFR - TKIs 單藥治療、化學治療/靶向治療或其組合治療方案相比，EGFR-TKIs 引起的相關毒性較小，均優于化學治療或靶向藥物的聯合用藥，其中奧希替尼毒性最小的概率最大。

經濟性方面，與第1 代EGFR - TKIs 相比，奧希替尼在總人群及腦轉移人群中的ICER 均高于意愿支付閾值的198 018.00 元/ QALY，表明奧希替尼相較于第1 代EGFR-TKIs 不具有成本-效果優勢。但文獻中的意愿支付閾值為2018 年的數據，隨著我國藥品集中帶量采購政策的執行，藥品價格進一步下降，故后續研究需重新評價奧希替尼的經濟性。

綜上所述，奧希替尼在EGFR 突變陽性NSCLC 的一線治療中具有良好的有效性和安全性，但與第1 代EGFR-TKIs相比，不具有成本-效果優勢。