基于循證理論構建重癥監護病房患者多重耐藥菌感染風險預測模型及外部驗證研究

鄒倩，耿苗苗，祝延紅，3*

研究表明，重癥監護病房（ICU）患者獲得多重耐藥菌感染后將極大影響其疾病治療效果，使患者住院時長延長［1］、病死率增加［2］。與此同時，多重耐藥菌可通過交叉傳播的方式在“患者-醫務人員-患者”間傳播。對于已知的感染，臨床上主要通過增強手衛生、使用隔離服等接觸隔離的方法避免交叉傳播［3-4］。但多重耐藥菌檢測結果的滯后性，給這類防護帶來未知、盲點與難點。在此背景下，預測模型的建立應運而生。但既往研究多基于單家醫院的回顧性臨床數據構建模型，從而造成了模型外推性不強這一致命缺點。本研究基于循證理論構建模型，采用外部數據對模型效果進行驗證，增加了模型的外推性，有望將模型推廣使用。

1 資料與方法

1.1 Meta 分析

1.1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、EMBase、the Cochrane Library、中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網和中華醫學期刊全文數據庫2012 年1 月至2020年6 月發表的有關ICU 患者多重耐藥菌感染的文獻。檢索起始日期設定為2012 年，因該年發表了1 篇多國專家對多重耐藥菌定義的文獻［5］。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合，輔以手工檢索的方法。英文檢索詞為“Multi-drug Resistant Organisms”“Drug Resistance，Multiple”“Intensive Care Units”“risk factors”。中文檢索詞為“多重耐藥菌”“ICU”和“危險因素”。本研究方案已在PROSPERO（http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO）注冊，注冊號：CRD42020212563。

1.1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）原始研究；（2）多重耐藥菌感染有明確的診斷標準；（3）研究ICU 患者多重耐藥菌感染的危險因素；（4）文獻語言為中文或英文；（5）研究分組為感染組與非感染組。排除標準：（1）重復發表的文獻；（2）動物實驗或基因層面文獻；（3）會議摘要、報告或信件；（4）研究對象為患有特定疾病的文獻；（5）綜述或Meta 分析；（6）研究對象僅為兒童或老年人；（7）與本研究主題不符合的文獻。

1.1.3 資料提取與質量評價 由2 名研究者分別對全部文獻進行篩選。篩選完畢后就意見不合的地方進行商量并統一結果。全文閱讀時提取信息包括：第一作者、發表時間、研究類型、病例數與總例數。觀察性研究采用Newcastle-Ottawa 質量評價量表（NOS 量表）［6］進行質量評價，評價條目包括選擇、可比性和暴露/結局（病例對照研究為暴露，隊列研究為結局）。NOS 量表總分為9 分，當原始文獻得分>7 分時，認為文獻質量較高；得分為5～7 分時，認為文獻質量中等；得分≤4 分時，認為文獻質量較差，不予納入。臨床試驗采用第2版Cochrane 偏倚風險評估工具進行質量評價［7］，評估條目包括隨機方法、分配隱藏、缺失數據、測量誤差和選擇性報告偏倚。偏倚風險評估結果分為低偏倚、值得考慮和高偏倚。

1.1.4 統計學方法 采用Stata/SE 12.0 軟件對納入文獻的數據進行Meta 分析，當研究同一個危險因素的有效文獻≥5 篇時，對這些文獻進行Meta 分析以及森林圖的繪制。分類變量采用比值比（OR）及其95%CI 表示，連續性變量采用標準化均數差（SMD）及其95%CI 表示。采用χ2檢驗結合I2值對各篇文獻的異質性進行分析，若P>0.10、I2<50%，則認為文獻間具有同質性，選用固定效應模型進行分析；若P ≤0.10、I2≥50%，則認為文獻間具有異質性，選用隨機效應模型進行分析。當危險因素涉及文獻數≥10 篇時，采用Begg's 檢驗和Egger's 檢驗進行發表偏倚分析。檢驗水準α=0.05。

1.2 模型構建與驗證

1.2.1 數據來源 選取上海市第一人民醫院2018 年1月至2021 年6 月入住ICU 的成年患者3 908 例，其中多重耐藥菌感染患者（感染組）303 例，未感染者（未感染組）3 605 例。醫院內多重耐藥菌感染診斷依據2011 年版《多重耐藥菌醫院感染預防與控制技術指南（試行）》執行［8］。通過閱讀電子病歷和紙質病歷回顧性收集患者的相關資料。收集信息包括：（1）基本情況：性別、住院史、是否從外院轉入、ICU住院天數；（2）合并癥：是否合并其他感染、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、糖尿病、腎臟疾病、腎衰竭；（3）侵入性操作：透析、機械通氣、中央靜脈導管、導尿管；（4）抗菌藥物使用情況：抗菌藥物使用種類、抗菌藥物使用史、是否使用碳青霉烯類藥物、是否使用氨基糖苷類藥物。兩組患者基本情況見表1。本研究經過上海市第一人民醫院醫學倫理委員會審批通過，批件編號為2021KY096，該倫理委員會豁免了患者知情同意。

表1 感染組與未感染組相關資料Table 1 Information of ICU patients with and without multi-drug resistant bacteria infections

1.2.2 效應值轉化 將Meta 分析獲得的各個危險因素的合并效應值（OR/SMD）按如下公式進行轉換建模：

p 為發病率。得到最終Logistic 模型：Logit（P）=β0+β1X1+β2X2+…+βpXp。

1.2.3 驗證方法 本研究使用臨床真實人群數據對所建模型進行驗證。采用K 折的思想將臨床3 908 例患者隨機分為K 組（本研究采用Excel 的隨機數字函數并取0位小數的方法獲得11 組：0～10）。對每組患者的感染者與非感染者分別計算Logit（P）值的中位數：Pk1 與Pk0，每組的截斷值Pk=（Pk1+Pk0）/2，最后對11 組的P K 進行平均得Logistic 預測模型的最終截斷值P。當患者Logit（P）>，則判定為多重耐藥菌感染組，反之則為非感染組。

1.2.4 統計學方法 采用SPSS 25.0 軟件進行統計學分析，不符合正態分布的計量資料以M（QR）表示，計數資料以相對數表示。繪制預測模型預測效果的受試者工作特征（ROC）曲線，并計算ROC 曲線下面積、靈敏度、特異度及約登指數。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索相關文獻2 524 篇，其中中文文獻613 篇，英文文獻1 911 篇。手動檢索追溯文獻5 篇。最終納入文獻31 篇［10-40］。按照NOS 量表對其中30 篇觀察性研究［10-14，16-40］分別進行評價：3 篇文獻［11，19，40］質量較高（NOS 得分>7 分）；其余文獻［10，12-14，16-18，20-39］質量中等（NOS 得分>4 分且≤7 分）。按照第2 版Cochrane 偏差風險評估工具對1 篇臨床試驗研究［15］進行評價：低偏倚。文獻篩選流程見圖1。各文獻基本特征和質量評價得分見表2。

表2 納入文獻的基本特征及質量評價得分Table 2 Basic characteristics and quality of included studies regarding multi-drug resistant bacterial infections in ICU patients

圖1 文獻檢索流程圖Figure 1 Flowchart of selection of studies regarding multi-drug resistant bacterial infections in ICU patients

2.2 Meta 分析結果 本研究從31 篇文獻中共提取出40 個可分析的因素，得到17 個陽性結果（P<0.05，表3），分別為X1=性別（男），X2=住院史，X3=從外院轉入，X4=ICU 住院天數，X5=其他感染，X6=COPD，X7=糖尿病，X8=腎臟疾病，X9=腎衰竭，X10=透析，X11=機械通氣，X12=中央靜脈導管，X13=導尿管，X14=抗菌藥物使用種類，X15=抗菌藥物使用史，X16=使用碳青霉烯類藥物，X17=使用氨基糖苷類藥物。17 個因素中除X4和X14為連續變量外，其他均為二分類變量：男性賦值為1，女性賦值為0；發生陽性事件時賦值為1，未發生陽性事件時賦值為0。17 個危險因素中有9 個因素涉及原始文獻數量≥10 篇，采用Begg's 檢驗和Egger's 檢驗分別對這9 個危險因素涉及的文獻進行發表偏倚分析，結果均無統計學意義（P>0.05），認為文獻之間不存在發表偏倚，見表4。

表3 ICU 患者多重耐藥菌感染危險因素的Meta 分析結果Table 3 Meta-analysis of risk factors of multi-drug resistant bacterial infections in ICU patients

表4 ICU 患者多重耐藥菌感染危險因素文獻發表偏倚的分析結果Table 4 Publication bias assessment of studies regarding risk factors of multi-drug resistant bacterial infections in ICU patients

2.3 效應值轉換結果 根據公式1 和2 對OR 值/SMD 值與β 值進行轉換。得到公式：Logit（P）=β0+0.086X1+0.191X2+0.392X3+1.723X4+0.315X5+0.385X6+0.131X7+0.536X8+0.285X9+0.565X10+0.148X11+0.742X12+0.336X13+3.483X14+0.174X15+0.975X16+1.151X17。基 于 3 908 例患者的多重耐藥菌感染率結合公式4 對β0進行計算，得β0=-2.476 3。至此，完整的Logistic 預測模型構建完成。

2.4 模型驗證 將模型代入3 908 例患者數據中進行外部驗證。本研究分別獲得了11 組的K，對K平均后=53.4495。按照P對患者進行預測分組，將預測分組與真實分組進行對比，ICU 患者多重耐藥菌感染風險預測模型預測效果的ROC 曲線見圖2，靈敏度為64.36%，特異度為80.39%，約登指數為0.447 4，ROC 曲線下面積為0.724。

圖2 ICU 患者多重耐藥菌感染風險預測模型預測效果的ROC 曲線Figure 2 ROC analysis of the prediction model for estimating the risk of multi-drug resistant bacterial infections in ICU patients

3 討論

本研究使用Meta 分析的方法共提取了40 個因素。對這些因素進行合并后發現其中17 個因素對多重耐藥菌感染具有相關性。使用公式轉換的方法獲得基于這些因素的Logistic 風險預測模型。本模型在外部臨床數據驗證后得到ROC 曲線下面積為0.724，靈敏度和特異度俱佳。

本研究共識別出4 類危險因素：基本情況、合并癥、侵入性操作和抗菌藥物的使用，結果發現男性、住院史、從外院轉入和ICU 住院天數均是多重耐藥菌感染的影響因素。溫劍藝等［41］也發現ICU 住院天數與多重耐藥菌感染具有相關性，同時還發現年齡也是多重耐藥菌感染的危險因素，但本研究并沒有得到此發現。可能原因是本研究納入文獻較多且文獻之間發表偏倚較小，從而校正了年齡的影響。相比之下溫劍藝等［41］的研究主要集中在老年人。本研究還發現男性患者相對于女性患者更有可能獲得多重耐藥菌感染，可能原因是男性相對于女性更有可能發生多發傷，從而導致多重耐藥菌感染的發生。既往研究發現ICU 患者是否使用導尿管、呼吸機和中央靜脈導管均與多重耐藥菌感染相關，甚至與患者死亡率也存在一定關聯［42］。本研究也發現此三者可能對獲得多重耐藥菌感染具有促進作用。本研究認為導管對多重耐藥菌患病風險的作用可能與操作導管的醫務人員的無菌意識和操作規范程度等有密切關系。

本研究發現在合并癥中，其他感染、COPD、糖尿病、腎臟疾病和腎衰竭是多重耐藥菌感染的危險因素。而周芳等［40］發現腎功能異常和急性腦血管疾病等在單因素分析時與發生多重耐藥菌感染有關聯，但多因素分析時，僅腦血管疾病、抗菌藥物使用種類與使用時間對發生多重耐藥菌感染有影響。由此間接說明基于Meta 分析構建的模型可能存在的缺陷是無法規避多重共線性問題。本研究同樣也發現了抗菌藥物使用種類、抗菌藥物使用史、使用碳青霉烯類藥物、使用非三代頭孢菌素類藥物和使用氨基糖苷類藥物可能增加產生多重耐藥現象的危險性。但有研究發現使用替加環素可以有效緩解血液病患者感染情況，同時可以避免患者因使用其他抗菌藥物而產生多重耐藥的現象［43］。ICU患者與血液病患者類似：免疫力較低下，多器官存在損傷或需要藥物治療及緩解病情等。因此，本研究認為挑選適宜的抗菌藥物避免產生多重耐藥現象的方法同樣適用于ICU。

近年來越來越多的學者開始關注醫院內的多重耐藥菌感染問題，并針對此問題提出不同的解決方案。如王敏芳等［44］推薦對多重耐藥菌感染患者進行閉環管理，旨在提高患者的微生物標本送檢率和醫生開具接觸隔離醫囑率，該研究發現兩率的升高有效地控制住了多重耐藥菌的交叉傳播風險。也有研究者提出將防控關口前移，即對ICU 新入住患者多重耐藥菌感染情況進行預測并對預測陽性患者提前采取相應的防控措施［45］。但目前為止研究者們多基于自身院內數據進行預測模型的構建，這極大地降低了模型的外推性。如項彥斌等［46］構建的Logistic 模型雖然預測性能較好，但由于采用當地醫院數據建模，其外推性暫時無法確定。本研究構建的模型在外部人群數據中驗證結果較好，ROC 曲線下面積為0.724。雖然靈敏度低于丁夢媛等［35］構建的預測量表，但本研究的優勢在于采用Meta 分析的結果構建模型且使用外部數據進行驗證，較好地解決了模型是否具有外推性這一擔憂。

目前將循證理論運用于構建ICU 多重耐藥菌感染預測模型的研究較少，故本研究具有一定的創新性。此外，建立預測性能優良的多重耐藥菌感染風險預測模型可以引導醫務人員對潛在的高風險多重耐藥菌感染患者提前進行有效干預，從而降低科室內多重耐藥菌的交叉傳播率，這對提高科室患者的診療效果和提高患者預后具有重要的臨床意義。從衛生經濟學角度來說，ICU 患者住院時間較長且床位和其他資源等有限，精準防護可以為患者乃至醫院節約成本，帶來更大的經濟獲益。

本文局限性在于使用效應值轉化的方法構建模型，無法探究多重共線性問題。該缺陷可能是導致模型預測時靈敏度不夠高的重要原因之一。另外，本研究構建的危險因素來自Meta 分析結果，原始文獻對危險因素的定義可能不一致，這會導致合并效應值具有異質性。但本研究盡量控制了異質性。

綜上所述，以循證理論為基礎構建風險模型，整合了各地區各醫院的臨床人群數據，可以很好地規避因樣本量不充足而導致的預測風險模型不準確等問題，同時模型還具有較好的外推性。本研究將所構建的模型在外部真實人群數據中進行了驗證，發現預測性能良好，將預測思想與精準防控結合應用于ICU 多重耐藥菌感染問題，不僅具有衛生經濟學意義，還具有高度的臨床意義。

作者貢獻：鄒倩提出研究方向及主要研究目標，負責設計研究方案及確定研究方法，同時負責數據分析與統計學處理，并對統計結果進行解釋，繪制圖標，撰寫論文初稿；鄒倩、耿苗苗負責文獻檢索、確定納入文獻及文獻數據提取和整理；耿苗苗、祝延紅負責收集、整理臨床資料，提供數據；祝延紅負責論文最終稿的修訂、論文的質量控制及審校，對論文整體負責，監督管理；所有作者確認了論文的最終稿。

本文無利益沖突。