糖尿病腎病中西醫治療進展

王瑩，周靜威，王珍，楊迎霞，王耀獻

過去十年，中國一直是全世界糖尿病患者人數最多的國家，且發病率仍在上升中［1-2］。糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病導致的慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD），臨床表現為持續性的白蛋白尿和/或估算腎小球濾過率（eGFR）低于60 ml·min-1·（1.73 m2）-1［3-5］，是世界范圍內CKD 和終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）的首要病因［6］。在中國等發展中國家，腎小球腎炎一直是造成腎衰竭的主要原因；然而近期的研究顯示，自2011 年起，由糖尿病導致的CKD 發病率迅猛增加，超過了高血壓和腎小球腎炎，成為CKD的主要病因［7-8］。

DKD 的發生、發展主要受糖尿病病史、血糖、血壓、白蛋白尿等諸多因素影響［9-10］。DKD 的治療主要包括生活方式干預，血糖、血壓、血脂及白蛋白尿等因素的控制，以及通過健康教育使患者具備自我管理的能力等多項環節在內的綜合管理措施。最近，國內外多個指南與共識相繼頒布［2-5，11-13］，其均對DKD 患者治療和管理的措施進行了更新，并且發現鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 抑制劑（sodiumglucose cotransporter-2 inhibitors，SGLT2i）、胰 高血糖素樣肽受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1 RAs）及二肽基肽酶4 抑制劑（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4i）等 藥物在降低血糖的同時還表現出一定的心、腎保護作用，為DKD 的治療帶來了更多選擇。與此同時，基于長期臨床實踐的中醫藥干預DKD 的理論體系不斷發展和豐富，大量循證醫學和基礎研究對中醫藥干預DKD 的臨床療效和作用機制進行了廣泛而深入的研究，為中醫藥干預DKD 提供了證據支持。本文對DKD 的綜合治療、中西醫治療進展及優勢進行綜合分析，以期為臨床治療提供參考。

1 DKD 的綜合治療

DKD 為常見的慢性非傳染性疾病，包括生活方式干預、血糖、血壓、血脂控制等在內的綜合管理一直是DKD 治療的基石。多項指南強調了生活方式干預（特別是限制鈉攝入）的重要性，以及對血糖、血壓等管理的個體化原則。

1.1 DKD 患者的生活方式干預 最近的國內外指南（共識）［2-3，5，11-13］強調了生活方式干預作為一線基礎治療的重要性和個體化原則，具體包括：（1）健康飲食（如地中海飲食和以植物來源為基礎的飲 食［5，14］）；（2）合理的營養物質攝入：根據CKD分期控制蛋白質的攝入為0.6～0.8 g·kg-1·d-1，按需要補充α-酮酸；選擇血糖生成指數較低的食物作為熱量來源；適當補充維生素；低鹽飲食（氯化鈉<5～6 g/d）；（3）合理、規律、適度的運動及控制體質量；（4）戒除所有煙草制品，同時限制飲酒量。

1.2 DKD 患者的血壓控制與管理 嚴格的血壓管理可以減少DKD 患者白蛋白尿的發生率，延緩腎功能惡化，降低心血管終點事件的發生風險。關于血壓的控制目標應個體化，各指南針對不同的患者和獲益對血壓的靶標略有不同（收縮壓控制在120～140 mm Hg［11，15-16］），各指南均推薦糖尿病伴高血壓或白蛋白尿的患者，在無禁忌證的情況下首選血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI/angiotensinogen receptor blocker，ARB）類藥物，并使用至可耐受的最高批準使用劑量，同時監測血鉀和血肌酐水平；療效不佳時，應根據血壓水平及合并癥情況，聯合使用鹽皮質激素受體拮抗劑（mineralocorticoidreceptor antagonist，MRA）、鈣離子通道阻滯劑（calciumchannel blocker，CCB）或利尿劑等其他降壓藥物。對血壓正常、無白蛋白尿且eGFR 正常的患者，ACEI/ARB 不作為一線推薦［11-12］。

1.3 DKD 患者的血糖控制與管理 新近更新的指南［2-3，5，11-13］均強調了血糖控制目標的個體化和分層管理原則，根據患者年齡、病程、預期壽命、CKD分期、并發癥、對低血糖等不良反應的意識和耐受等因素的低（少）至高（多）制定相對嚴格至寬松的血糖控制目標（糖化血紅蛋白6.5%［5］～9.0%［12］）。此外，加強血糖監測（如患者自我血糖監測和持續血糖監測）有利于更精準的血糖控制和管理。推薦二甲雙胍和SGLT2i 的一線治療方案，但需要評估患者的eGFR 水平［3-4，17-18］；對于血糖仍未達標，或者無法使用此類藥物的患者，推薦加用GLP-1 RAs 類藥物。根據患者伴發疾病、腎功能水平、干預目的（降糖、減重等）、個人偏好（注射用藥、口服）及經濟情況，選擇DPP-4i、胰島素、磺脲類（SU）、噻唑烷二酮類（TZD）或α-糖苷酶抑制劑（AGI）進行治療［5］。對于DKD G3b～5 期的患者應警惕藥物聯合使用可能造成的低血糖風險，盡量使用不經過腎臟排泄的口服降糖藥物（如那格列奈、利格列汀和TZDs）［17］。胰島素可作為DKD G3b～5 期及妊娠期DKD 患者的首選降糖藥物。

1.4 DKD 患者的血脂調節 糾正DKD 患者的脂代謝紊亂有助于降低DKD 患者心血管及腎臟不良事件的發生和死亡風險。推薦根據患者動脈粥樣硬化性心血管病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）風險的高低制定調脂目標〔低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）<1.8～2.6 mmol/L［11-12］〕。應在生活方式干預的基礎上選用中等強度的他汀類藥物并根據療效、患者腎功能水平及耐受情況進行劑量調整。同時可根據血脂水平選用貝特類、依折麥布（不推薦單獨使用）等藥物，同時避免他汀類及貝特類藥物在老年、嚴重肝腎功能不全及甲狀腺功能減退等患者中聯合使用。

1.5 DKD 患者的尿酸控制及其他治療措施 DKD 患者還容易伴發高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA），推薦飲食控制和運動為HUA 的首選干預方案，包括避免高嘌呤飲食、戒酒（啤酒）、運動和控制體質量等。若療效不佳，可選擇降尿酸藥物（別嘌醇、非布司他、苯溴馬隆等）治療。前列腺素E1 或前列環素衍生物、選擇性內皮素受體A 拮抗劑、非選擇性磷酸二酯酶抑制劑和維生素D 受體激動劑也被報道具有一定的降低DKD 患者尿蛋白、減少腎臟復合終點事件等作用［11］。

積極糾正DKD 患者的合并癥，如水腫、貧血、營養不良、心血管并發癥、周圍血管病變、周圍神經病變及自主神經病變等。此外，DKD 患者應謹慎使用具有腎毒性的藥物，包括部分抗生素（氨基糖苷類、青霉素類、頭孢菌素類等）、非甾體類抗炎藥、抗腫瘤藥物、對比劑及部分中草藥（馬兜鈴酸、木通等）。

2 新型降血糖藥物的直接腎臟保護作用

SGLT2i 主要通過抑制腎臟近曲小管的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2，阻止鈉和葡萄糖的重新收，從而降低血糖、體質量和血壓［19-20］；還可以糾正球管失衡，降低腎小球高濾過狀態，減輕腎小球硬化和小管間質纖維化［21-22］。近年來，多項研究表明其具有降低血糖之外的心、腎保護作用，對臨床腎臟預后具有顯著的改善作用，特別是可以減少蛋白尿的進展、延緩腎小球濾過率下降、減少因腎損傷而導致的透析和死亡［23-24］。SGLT2i 的使用需要注意以下幾點：（1）初始治療時，eGFR 因血流動力學改變出現可逆性下降，鑒于eGFR 的長期獲益，改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南特別指出：即使eGFR低于30 ml·min-1·（1.73 m2）-1，除非藥物不耐受或已經開始腎臟替代治療，不建議停用SGLT2i［5］；但是目前大部分中國糖尿病腎臟病防治指南仍推薦eGFR<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1時慎用，<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1時禁用SGLT2i 類藥物［2，11-12，17］。（2）SGLT2i 可致容量減少，對伴有容量不足風險（如同時使用利尿劑）的患者應相應減量，加強隨訪，避免容量不足和低血壓［18］。（3）SGLT2i可以誘發正常血糖水平的糖尿病酮癥酸中毒，應引起廣大臨床醫師的重視［25］。值得一提的是，新進頒布的《2021 ESC 急慢性心力衰竭診斷和治療指南》也將SGLT2i 列為射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）的ⅠA 類藥物［26］。

GLP-1 RAs 和DPP-4i 是通過腸促胰島素系統發揮降糖作用，同時具有一定的腎臟保護作用［27］。腸促胰島素和腸抑胃肽均在葡萄糖攝取后由遠端小腸分泌，刺激胰腺β 細胞分泌胰島素。GLP-1 RAs 直接發揮此作用，而DPP-4i 通過阻止腸促胰島素的降解而間接發揮作用。目前關于DPP-4i 對DKD 患者的腎保護作用仍存在一定爭議［28-29］。GLP-1 RAs 類藥物可以顯著降低心血管不良事件［30］，還具有潛在的延緩CKD 進展的作用［31-33］，《中國糖尿病腎臟病防治指南（2021 年版）》［11］推薦其用于無法使用SGLT2i 或使用后血糖仍不達標的2 型糖尿病患者。其他包括腎素拮抗劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、內皮素1 受體拮抗劑和維生素D 受體激動劑也被報道具有一定的降低DKD 患者尿蛋白水平的作用，但因潛在的不良反應和循證醫學證據不足而未被指南推薦。

3 中醫藥治療DKD 的優勢及進展

中醫對DKD 的記載可追溯至《黃帝內經》之“消癉”及“消渴病”繼發的“水腫”“尿濁”“關格”“腎勞”等［34］，可見中醫藥治療DKD 歷史悠久，經驗豐富，相關理論與治法經過長期的實踐不斷發展和完善［35］。中醫學以人為本、辨證施治的特色，正是現代醫學所提倡的個體化治療的典范；長期以來中醫藥在緩解疾病臨床癥狀、減少蛋白尿、保護腎功能、延緩疾病進展和提高患者生活質量等方面療效突出，其優勢逐漸得到認可；大量的基礎研究成果顯著，且在不斷進展和深入中［36-38］。20 世紀初，《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準（試行方案）》［39］、《糖尿病腎病中醫防治指南》［40］和《消渴病腎病（糖尿病腎病）中醫診療方案（2017 年版）》［41］先后頒布，反映出中醫治療DKD 逐漸規范化［42］。

3.1 中醫特色理論及發展 隨著中西醫學對DKD 的研究不斷深入，當代醫家與時俱進，在繼承學術經典的同時，提出了眾多學術思想，豐富了中醫藥治療DKD 的理論和方法，促進了中醫藥事業的發展和進步。

國醫大師薛伯壽針對疾病不同分期的特點，結合三焦辨證，分別治以宣肺解表、祛風除濕；益氣健脾，化濕理氣；健脾滋腎兼顧化濕泄濁解毒［43］。仝小林院士認為虛、濁、瘀為DKD 的核心病機，基于“非重劑無以起沉疴”的理論，善用益氣活血降濁方藥并施以重劑治療［44］。李平教授及其團隊總結DKD 的病機為肝失疏泄、腎絡瘀阻、肝腎兩虛，針對疾病微量白蛋白尿期和顯性蛋白尿期，分別以“益氣疏肝、活血利濕”和“益氣柔肝、活血通絡”為治法的“柴黃益腎顆粒”和“糖腎方”在降低蛋白尿、延緩腎功能進展方面優勢顯著［45-46］。趙宗江教授提出糖尿病腎病“腎痿”學說，并組方糖腎平和糖腎寧，分別治療氣陰兩傷、瘀血阻絡、精微下泄和陰陽兩虛、瘀毒內阻證［47-48］。

國醫大師呂仁和教授根據DKD 的典型病理改變提出“微型癥瘕”理論，為中醫干預DKD 提供了新的思路和方法［49］。王耀獻教授提出中醫“辨機論治”腎臟病［50］和DKD“內熱致癥”［51］理論，疾病早期以熱邪為主要矛盾［40］，治療重在引邪透邪，截斷其傳變入里的趨勢，常可以緩解臨床癥狀，控制血糖，減輕微量白蛋白尿［42］；中期以辨證候病機為要點，注重對各類實邪的祛除，在降低DKD 患者尿蛋白及改善中醫證候評分方面優勢顯著［52］；晚期以“濁邪次生”的衍生病機為主要矛盾，治療當以化濁解毒兼培補腎元為法，以期緩解臨床癥狀，延緩病情進展［53］。此外，DKD 日趨多樣的臨床特征，更是體質病機的突出體現，具體表現在不同患者的臨床表現、疾病進展和轉歸，以及對治療的反應等不盡相同［54-55］，臨證需要結合不同患者的體質病機，個體化針對性的辨機論治。

3.2 基于循證中醫藥干預DKD 的治療進展 大量的基礎研究提示中醫藥干預DKD 在減輕炎性反應及氧化應激、調節細胞自噬、防治腎小球硬化及間質纖維化等方面具有顯著優勢。最近發表的流行病學研究和循證醫學證據均提示中醫藥在防治DKD 方面有顯著療效［56-60］。大量Meta 分析結果顯示，中醫藥干預DKD 在提高臨床有效率、減少蛋白尿水平、緩解臨床癥狀、提高生活質量、延遲開始透析時間、降低患者ESRD 發生風險和全因死亡率、改善長期預后等方面效果顯著［38，61］，主要包括：益氣、補腎、活血、通絡等治法［62-68］；加味真武湯［69］、當歸補血湯［70］、五苓散［71］、豬苓湯［72］、六味地黃類方與湯劑［73］等方劑；以及黃芪注射液［74］、紅花注射液［75］、腎康注射液［76］、丹參川芎嗪注射液［77-78］等中藥注射液。此外，包括針灸、穴位貼敷以及中藥灌腸在內的中醫外治法［79-81］在輔助DKD 的治療中亦表現出顯著的協同增效作用，可以顯著緩解患者腰酸、水腫、尿頻、肢體麻木等癥狀，同時改善患者24 h 尿蛋白定量、血肌酐、糖化血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油等實驗室指標。

《中國糖尿病腎臟病防治指南（2021 年版）》［11］和《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國指南》［12］分別提及雷公藤多苷片、黃葵膠囊、渴絡欣膠囊和復方丹參滴丸在改善DKD 患者的臨床癥狀及腎功能，降低蛋白尿（微量白蛋白尿）等方面具有一定的作用，但并未給出推薦級別。另有研究評價了中成藥治療DKD 的證據質量，結果僅對百令膠囊、黃葵膠囊、雷公藤多苷片等15種臨床常用中成藥給予弱推薦［82］。

可見，近年中醫藥干預DKD 的循證研究顯著增加，但受限于原始文獻及研究本身的質量欠佳，相關結論的推薦強度和參考價值有限。廣大科研工作者應進一步發掘并充分發揮中醫藥自身的原創性優勢，忠中參西，規范研究，獲取更高質量的證據支持。

4 小結與展望

近年，中西醫關于DKD 的治療在各自領域均有顯著的發展，受益于較高循證證據支持的現代醫學在臨床治療方面成績尤為突出。中醫藥干預DKD 的療效逐漸受到重視和推薦，治療也進一步規范化，期待更具突破性的研究成果，促進中醫藥事業的傳承、創新和發展。同時，中西醫結合的個體化精準治療必將為患者帶來更多獲益。

作者貢獻：王瑩提出研究選題方向；王瑩、周靜威負責論文整體構思與設計、文獻檢索及整理并撰寫論文初稿；王珍、楊迎霞對初稿進行修訂；王耀獻負責論文的質量控制及審校，對論文整體負責；所有作者確認了論文的最終稿。

本文無利益沖突。