“五音調神”法治療卒中后失眠的臨床療效及機制研究

郭琛琛，鹿海峰，莊賀，李麗，王從安，丁懿*

失眠是最常見的睡眠障礙問題，有40%～60%的腦卒中患者會受到失眠的影響，高于未發生腦卒中的10%～40%［1］。卒中后失眠（post-stroke insomnia，PSI）不僅會影響康復訓練效果、生活質量，還會加重二次腦卒中、病殘、抑郁、焦躁、認知功能下降等軀體及心理障礙產生的風險，使得康復治療難以順利進行［2-4］。對于失眠的治療，國外指南主要推薦認知行為療法、口服安眠藥物、物理因子治療［5］。但認知行為療法的復雜要求限制了其在臨床的廣泛使用；安眠藥物引起的不良反應顯著限制了其在臨床長期使用［6］；物理因子治療有較高的不確定性，主要作為補充治療［7］。傳統中醫對于失眠有較好的治療效果，但存在治療形式單一、療效和評價標準參差不齊的問題，也未能體現“治神調形”的治療思路。本研究觀察“五音調神”法對PSI 的臨床治療效果以及對血清5-羥色胺（5-HT）、褪黑素（MT）及去甲腎上腺素（NE）的影響，分析可能的作用機制，探究睡眠質量與運動功能和生活質量的關系，為臨床實踐提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019 年1 月至2020 年6 月在山東中醫藥大學第二附屬醫院康復科住院的PSI 患者90例，收集患者的性別、年齡、發病類型及病程。納入標準：（1）符合腦梗死或腦出血的診斷標準，生命體征平穩，身體處于穩定恢復期，伴有失眠發生，且失眠繼發于腦卒中；（2）腦卒中病程為2～36 周；（3）身體狀況穩定，思維意識清晰，表達和溝通的能力較好；（4）匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分為7～16 分；（5）年齡30～75 歲，男女不限；（6）入組前未使用精神類藥物或未進行其他相關治療，或停藥2 周以上；（7）簽署知情同意書能接受本研究試驗方法治療，自愿作為受試對象，并能夠遵循治療方案順利完成。排除標準：（1）患有嚴重基礎性疾病（如：腎病、心臟病等）者；（2）存在生命體征不平穩、失聰、癡呆、認知障礙、失語等影響表達和溝通者；（3）對音樂反感不接受，對針刺有禁忌者；（4）發病前患有睡眠障礙者；（5）有焦慮、抑郁等精神障礙病史者。終止標準：（1）突然發生嚴重不良事件或不能耐受針刺或音樂，無法繼續進行治療；（2）突然病情惡化或嚴重并發癥，需采取緊急措施。剔除、脫落標準：（1）出院或轉院、入組患者依從性差而自行退出、失訪；（2）治療過程中擅自使用其他相關方法治療。

1.2 診斷標準 腦卒中的診斷參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2018）》［8］、《中國腦出血診治指南（2019）》［9］。失眠的診斷參照《國際睡眠障礙分類-第3 版（international classification of sleep disorders-3 edition，ICSD-3）》［10］中的診斷標準。中醫失眠的診斷參照《中醫病證診斷療效標準》［11］中有關“不寐”病的診斷標準。

1.3 研究方法 本研究采用隨機對照研究方法，將篩選出來的符合納入要求的90 例患者作為研究對象，按照1∶1 的比例，采用隨機數字表法，分為試驗組和對照組，每組各45 例。評估者對患者所在組別不了解。本研究經山東中醫藥大學第二附屬醫院倫理委員會批準（2019SDZYDEY-001），中國臨床試驗注冊號為ChiCTR-1900023741。

1.4 一般性治療 常規的內科基礎治療：應嚴格遵循相應的臨床診療指南進行規范治療，包括：控制血糖、血壓、血脂，抑制血小板聚集，神經保護治療，預防并發癥等。常規康復訓練參照《中國腦卒中早期康復治療指南》［12］。

1.5 分組干預

1.5.1 試驗組 在一般性治療的基礎上予以“五音調神”法干預。

1.5.1.1 五行音樂 選用《中國傳統五行音樂（正調式）-角調》（人民電子音像出版社）進行播放。囑患者平臥于周圍環境安靜的五行音樂治療室內，囑患者治療前排空膀胱，可先平臥于舒適的治療床2～3 min 放松身心，然后播放角調音樂，分貝在40～60 dB。

1.5.1.2 針刺 本研究選取百會、神庭、印堂穴位。操作過程：患者取仰臥位，采用75%的酒精棉球對局部皮膚進行常規消毒，使用0.30 mm×40 mm 的一次性無菌針灸針（華佗牌），針尖與皮膚呈15°左右夾角，快速刺入帽狀腱膜下層后25～30 mm，行快速捻轉平補平瀉手法，間隔15 min 行針1 min，以患者感覺局部輕微酸脹為度。五行音樂播放與針刺百會、神庭、印堂同時進行。療程：30 min/次，1 次/d，5 次/周，2 周為1個療程，連續治療2 個療程。

1.5.2 對照組 在一般性治療的基礎上予以口服阿普唑侖（山東信宜制藥有限公司，國藥準字H37021444），0.4 mg/次，1 次/d，周一至周五每晚睡前30 min 服藥，2 周為1 個療程，連續治療2 個療程。

1.6 評價指標

1.6.1 量表評定 分別采用PSQI、腦卒中專用生活質量量表（stroke-specific quality of life scale，SS-QOL）、運動功能評分量表（Fugl-Meyer 量表）進行評價。PSQI［13］包括19 個自評條目和5 個他評條目，其中參與計分的18 個自評條目構成了睡眠障礙、入睡時間等7 個維度，每個維度分值為0～3 分，各維度得分相加為PSQI 總分（0～21 分），得分越高說明測試者睡眠治療越差［14］。SS-QOL［15］包括精力、情緒、上肢功能等12 個領域，共49 項自評表，采用等距等級條目形式，分值為1～5 分，得分越高代表測試者越健康［16］。Fugl-Meyer 量表［17］包括上肢Fugl-Meyer 量表、下肢Fugl-Meyer 量表，其中上肢有10 大項，下肢有7 大項，每項分值為0～2 分，上肢66 分，下肢34 分，總分100 分，分數越高代表測試者功能越好。

1.6.2 血清5-HT、MT、NE 水平檢測 在治療前后抽取空腹靜脈血4 ml，以3 000 r/min 離心10 min，取上清液-70 ℃保存至測定。采用酶聯免疫試劑盒，96 孔板，由上海酶聯生物科技有限公司提供，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測血清5-HT、MT、NE 水平。

1.6.3 不良反應 治療過程中觀察患者是否發生頭痛、血壓升高、失眠加重、失血、頭暈、心悸、惡心、嘔吐、尿頻、麻木、嗜睡等不良反應。

1.6.4 臨床療效 臨床療效評價標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［18］。

1.7 統計學方法 采用SPSS 25.0 軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗，同組治療前后的比較采用配對t 檢驗；計數資料的分析采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson 相關性分析。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 兩組性別、年齡、病程、腦卒中性質比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of demographic data between two groups of poststroke insomnia patients

2.2 評價指標比較

2.2.1 臨床療效比較 兩組臨床療效比較，差異無統計學意義（Z=-1.18，P=0.238），見表2。

表2 兩組臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of overall clinical efficacy between two groups of post-stroke insomnia patients

2.2.2 不良反應發生率比較 對照組不良反應發生率為13.3%（6/45），試驗組不良反應發生率為0。對照組不良反應發生率高于試驗組，差異有統計學意義（χ2=6.43，P=0.01）。

2.2.3 PSQI 評分比較 治療前，兩組PSQI 評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組PSQI 評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組治療前后PSQI 評分差值比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組治療后PSQI 評分均低于同組治療前，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組治療前后PSQI 評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of PSQI scores between two groups of post-stroke insomnia patients before and after treatment

表3 兩組治療前后PSQI 評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of PSQI scores between two groups of post-stroke insomnia patients before and after treatment

2.2.4 SS-QOL 評分比較 治療前，兩組SS-QOL 評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組SS-QOL 評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組治療前后SS-QOL 評分差值比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組治療后SS-QOL 評分均高于同組治療前，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組治療前后SS-QOL 評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of SS-QOL score between two groups of post-stroke insomnia patients before and after treatment

表4 兩組治療前后SS-QOL 評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of SS-QOL score between two groups of post-stroke insomnia patients before and after treatment

2.2.5 Fugl-Meyer 評分比較 治療前，兩組Fugl-Meyer評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組Fugl-Meyer 評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組治療前后Fugl-Meyer 評分差值比較，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組治療后Fugl-Meyer 評分均高于同組治療前，差異有統計學意義（P<0.05），見表5。

表5 兩組治療前后Fugl-Meyer 評分比較（±s，分）Table 5 Comparison of Fugl-Meyer scores between two groups of poststroke insomnia patients before and after treatment

表5 兩組治療前后Fugl-Meyer 評分比較（±s，分）Table 5 Comparison of Fugl-Meyer scores between two groups of poststroke insomnia patients before and after treatment

2.2.6 血清5-HT、MT、NE 水平比較 治療前，兩組血清5-HT、MT、NE 水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組血清5-HT、MT、NE 水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組治療后血清5-HT、MT 水平均高于同組治療前，NE 水平均低于同組治療前，差異有統計學意義（P<0.05），見表6。

表6 兩組患者治療前后血清5-HT、MT、NE 水平比較（±s）Table 6 Comparison of serum 5-HT，melatonin and norepinephrine levels between two groups of post-stroke insomnia patients before and after treatment

表6 兩組患者治療前后血清5-HT、MT、NE 水平比較（±s）Table 6 Comparison of serum 5-HT，melatonin and norepinephrine levels between two groups of post-stroke insomnia patients before and after treatment

注：5-HT=5-羥色胺，MT=褪黑素，NE=去甲腎上腺素

2.3 相關性分析結果 Pearson 相關分析結果顯示，SS-QOL、Fugl-Meyer 評分與PSQI 評分均呈負相關（r=-0.340，P=0.010；r=-0.350，P=0.008）。

3 討論

PSI 屬于卒中后常見的功能障礙之一，研究發現，PSI 嚴重影響中樞神經元側支的再生，阻礙神經系統的功能恢復；也會對免疫系統延遲恢復，增加疼痛敏感性，導致抑郁和焦慮等不良情緒，并影響功能性健康恢復［19-20］。盡管PSI 的后果和潛在的臨床影響是嚴重的，但仍沒有得到很好地治療與改善［21］。

五音即角、徵、宮、商、羽5 個古代音律，在五行學說中，分別對應“木、火、土、金、水”，又因為五行對應五臟，因此五音對應五臟。角對應五臟中的肝，肝主疏泄，一方面可調節脾胃的氣機升降又可促進脾胃的運化，《素問·逆調論篇》曾提到“胃不和則臥不安”，認為脾胃功能失調會引起夜臥不安。脾胃不和，運化失司，受納失常，水谷精微不能經過脾氣升清運輸到上焦心、肺，心主神明，心氣虛弱，心神虧損，心神不安引起失眠。另一方面，肝可調節情志，肝氣疏泄不通或肝氣上逆亦會擾亂心神，神不安則臥不眠。腦卒中患者多以老年人居多，年老色衰，精氣虧虛，臟腑本已虧損，而腦卒中后患者體質更加虛弱，脾胃為后天之本，脾胃虛弱，濡養化生精氣血津液能力衰退，導致神不安。腦卒中患者常伴抑郁和焦慮，使肝失疏泄，肝氣疏泄不足，郁郁寡歡；肝氣疏泄太過，亢奮激動心神不安，進而促使PSI 的形成和加重。因此PSI 首先要調神養性，疏肝健脾。情志雖由心所主，但肝氣疏泄，只有心有所養，肝有所疏，神安則寐。

清代醫家張錫純曾主張“心神共主神明”，指出神明之體藏于腦，神明之用發于心，心神與腦神共同維持人體情志活動［22］。因此PSI 治法關鍵在調神，而調神的關鍵在于通督。腦卒中病位在腦，督脈入絡腦，百會、神庭、印堂三穴均為督脈要穴，能安神清腦。百會又稱“三陽五會”，所有陽氣、精氣血匯聚于巔頂百會；神庭位于前額部，根據“腧穴所在，主治所在”的治療規律，神庭可清腦寧神；印堂位于兩眉之間，《靈樞·五色》指出：闕者，眉間也。闕即為心，印堂可寧心安神清腦。因此三穴共針，加強其寧心調神之功，再配合五音調神中角調音樂，神安則眠。

本研究采用“五音調神”法干預PSI，該技術以“督脈要穴調治元神，五行音樂調治心神”，兩者結合以求達到“心腦同治”的目的。研究結果顯示，試驗組干預后PSQI、SS-QOL、Fugl-Meyer 評分及臨床療效均與對照組相近，但試驗組的不良反應發生率低于對照組。表明“五音調神”法能夠改善PSI 患者的睡眠質量、生活質量及運動功能，且在控制不良反應發生率方面有顯著優勢。

結合前期研究基礎，團隊認為其可能的作用機制為：（1）針刺頭部的百會、神庭、印堂穴位后，可激活大腦皮質的某些功能腦區，改善腦微循環和能量代謝，有助于緩解免疫損傷、血氧自由基清除，調整神經生長因子表達，誘導神經干細胞增殖和再分化，減少神經功能損害程度；（2）刺激督脈特定穴位，能夠調整睡眠相關神經遞質的異常釋放，修復破壞的睡眠結構，睡眠的連續性得以重建，有效減少N1（非快速動眼1 期）、N2 期（非快速動眼2 期），延長N3（慢波睡眠）、快速動眼期，恢復異常的睡眠-覺醒周期；（3）角調音樂能夠對患者中樞神經功能網絡進行廣泛的激活，能夠干預中樞神經遞質的含量，從而在一定程度上調整睡眠狀態［23-26］。

本研究檢測了公認的神經中樞遞質“致眠因子”：5-HT、MT、NE。5-HT 主要由丘腦下部分泌調節，參與慢波睡眠的維持，屬于抑制性神經遞質，當發生睡眠剝奪時，5-HT 水平顯著下降。MT 是維持生物節律的重要激素，具有減少睡眠中覺醒頻率、縮短睡眠潛伏期、增加慢波睡眠、調整睡眠周期的作用［27］。NE 主要作用于下丘腦、丘腦、基底前腦，能刺激和增強皮層活動和覺醒，參與腦電覺醒的維持［28］。治療后兩組患者5-HT、MT 水平均較治療前提高，NE 水平均較治療前降低，兩組間比較均無明顯差異。表明在改善睡眠質量、神經遞質水平方面，兩種干預方法能夠達到相近效果。這在一定程度上解釋了“五音調神”法能夠調整外周血清5-HT、NE、MT 的水平，糾正紊亂的睡眠-覺醒系統。

本研究經Pearson 相關性分析結果顯示，PSQI 評分與SS-QOL、Fugl-Meyer評分均呈負相關。這可能是因為：PSI 患者長期睡眠不足，造成對情緒、運動等功能的不良影響，最終會影響PSI 患者的生活質量［29］；姿勢控制需要整合感官信息來評估身體在空間中的位置和產生力來控制身體位置的能力，睡眠剝奪可能會減少這種功能并影響平衡功能［30］；睡眠能夠鞏固程序性學習的技能，提高肢體運動的技能［31］。

值得注意的是，兩組患者治療后SS-QOL、Fugl-Meyer 評分比較均無明顯差異，但試驗組Fugl-Meyer 評分差值改變方面優于對照組。若延長治療周期，增大樣本量，可能會體現試驗組治療方法對于生活質量、運動功能改善方面的潛在治療優勢。

綜上所述，“五音調神”法在改善PSI 患者睡眠質量、有效率方面不劣于口服阿普唑侖，且不良反應少，有臨床推廣價值。本研究也發現，“五音調神”法可通過調節中樞神經遞質水平改善睡眠質量，同時證實了睡眠質量與生活質量、運動功能存在線性關系，為臨床實踐提供了指導。但需要指出的是，本研究時間較短、未進行多中心研究、未明確通過何種途徑影響神經遞質發揮作用，應在下一步研究中改進完善。

作者貢獻：郭琛琛進行研究的實施與可行性分析，數據收集，結果的分析與解釋，撰寫論文；丁懿進行文章的構思與設計，統計學處理；王從安進行數據整理；鹿海峰進行論文的修訂；莊賀負責文章的質量控制及審校；李麗對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。