基于復雜網絡分析與德爾菲法的中風后失語中藥處方篩選研究

孔喬 黃幸 張樂怡 倪建璋 郝曉暉 耿慶文 常靜玲

中風后失語(post stroke aphasia，PSA)是中風后神經功能缺損的重要表現之一，占中風發病的三分之一以上[1-2]，嚴重影響患者的認知功能和溝通能力，給個人、家庭及社會帶來沉重的精神和經濟負擔[3]。目前，現代醫學主要著眼于治療原發病和語言康復訓練[4]，其療效和安全性有待于進一步提升[5]。PSA中藥療效顯著，當前豐富的臨床證據表明，有良好的應用前景與使用價值[6-7]。本課題組一直致力于PSA的臨床與科研工作，對辨治PSA有豐富經驗，前期基于文獻研究對本病的方藥規律進行了挖掘整理，但尚未形成規范的中藥治療方案[8]。本研究以課題組專家治療PSA的有效處方為基礎，從德爾菲法專家共識的角度，對復雜網絡分析得到的中藥處方進行驗證，探索篩選中風后失語的中藥處方，為臨床提供啟發和參考。

1 資料與方法

1.1 通過復雜網絡分析確定有效中藥處方

1.1.1 處方的來源 2016年1月至2021年3月北京中醫藥大學東直門醫院腦病科中風后失語門診接診的患者或者收入院患者。主要首診醫師為常靜玲主任醫師、周莉主任醫師、王軍主任醫師等。

1.1.2 納入標準 (1)符合中風后失語的診斷標準；(2)醫案信息完整，包括一般情況(姓名、性別、年齡)、主訴、現病史、四診信息、用藥用量等內容；(3)服藥后，患者語言功能(BDAE分級、語言癥狀)改善，同時符合以上3項。

1.1.3 排除標準 (1)不以語言障礙為主要治療方向；(2)未堅持服用中藥治療。符合任意1項即可排除。經篩選，共納入PSA患者82例，包含處方106首。

1.1.4 診斷標準 西醫診斷參照《中國各類主要腦血管病診斷要點2019》中腦卒中的診斷標準[9]；失語癥診斷參照北京大學高素榮等制訂的《漢語失語成套測驗(ABC)》[10]；中醫診斷參照國家中醫藥管理局腦病急癥科研協作組制訂的《中風病診斷與療效評定標準(試行)》[11]。

1.1.5 數據清洗和質量控制 參照《中藥學(第九版)》統一中藥名稱，將規范處理后的數據以變量形式逐一錄入IBM SPSS 20.0。當此方中出現某藥物時錄入“1”，沒有出現該藥物時錄入“0”，以此建立PSA方藥數據庫[12]。錄入工作由雙人負責審核完成，以保證數據挖掘結果的準確性。

1.1.6 基于Gephi軟件進行核心中藥群分析 采用計算機編程語言(Python)設計生成全部中藥的鄰接矩陣，導入Gephi 0.9.2軟件進行復雜網絡分析。Gephi是一款數據可視化軟件，Bastian M團隊從2008年研發至今，已被廣泛用于各種復雜網絡分析[13-14]。用Gephi軟件統計中藥的節點度值、緊密中心性、特征向量中心度3個拓撲特征參數[15]，以衡量復雜網絡中藥物的重要程度。節點度值是該中藥連接其他藥物的數目，該值越大，說明與之配伍的中藥越多，其重要性越高[16]。緊密中心性是該中藥節點到其他所有中藥節點距離之和的倒數，緊密中心性越大，越表明該中藥節點處于復雜網絡的中心[17]。特征向量中心度反應與之相連的其他中藥節點的重要性，該值越大，反應該中藥節點在網絡中的影響力越大[18]。Gephi繪制的復雜網絡圖中藥物節點度值越高，緊密中心性越高，特征向量中心度越高，代表藥物之間聯系越緊密，藥物的使用頻率越高[19]。

1.1.7 基于Gephi軟件進行核心處方挖掘 選擇Gephi軟件中基于“Fruchterman Reingold”算法的布局格式，生成圓形布局的復雜網絡圖。復雜網絡圖由節點、邊和權重三部分構成，節點代表中藥，藥物使用頻次越高，節點度越高，節點直徑越大；節點與節點之間的連接叫做邊，代表兩中藥之間的共線[20]，共現次數越多，邊權重越大，連線越粗，以此形成復雜網絡圖[21]。選取Gephi軟件中基于“k-core”算法的層次分析，構建中藥核心網絡圖[22]，通過設置k-core濾波值，過濾復雜網絡圖中的次要中藥節點，保留核心的中藥節點[23]，初步形成治療PSA的核心處方。

1.2 采用德爾菲法對有效中藥處方進行專家共識

1.2.1 成立專家組 遵循德爾菲法權威性、代表性與廣泛性的原則[24]，充分考慮專家的學科和區域代表性，結合德爾菲法對專家人數的推薦[25]，本研究在全國范圍內遴選了32位專家，分別來自北京市、天津市、重慶市、上海市、吉林省、河北省、河南省、山東省、江蘇省、浙江省、安徽省、湖北省、四川省、陜西省、廣東省、福建省，均為三級甲等醫院長期從事中醫或中西醫結合腦病專業工作、經驗豐富并且在學科領域有一定知名度的臨床醫師，碩士研究生及以上學歷28人(占88%)，副高級以上職稱28人(占88%)。

1.2.2 制定與發放調查問卷 將基于復雜網絡分析結果確定的中藥處方中的藥物在問卷中一一列出，請專家對處方中每味藥物的重要性程度、熟悉程度與判斷依據進行選擇(詳見1.2.3)，并設計“藥物修改意見”和“補充藥物”2個附加欄，讓專家充分發表意見和建議，以電子郵件的形式發放2輪問卷。

1.2.3 調查問卷具體條目的評分標準 (1)重要性程度：采用3點式量表，按“不列入、可列入和須列入”分別記為0分、1分、2分[26]。(2)熟悉程度與判斷依據：熟悉程度按“非常熟悉、很熟悉、熟悉、一般熟悉、不太熟悉”五種程度，分別記為1分、0.8分、0.6分、0.4分、0.2分；判斷依據按“實踐經驗、理論分析、參考國內外資料、直觀選擇”，分別記為0.8分、0.6分、0.4分、0.2分。

1.2.4 確定調查問卷的觀測指標 (1)專家積極程度：以問卷回收率表示，一般認為問卷回收率大于60%，代表專家積極程度較高[27]。(2)專家權威程度：用專家權威系數表示，權威系數 =(熟悉程度得分+判斷依據得分)/2，大于0.7為可接受值[28]。(3)專家意見集中程度：選擇“等級和、均數、不重要百分比”三個觀察指標來表示。等級和即所有專家對各藥物重要性程度評分的總和；均數是專家對各藥物重要性程度評分的算術平均數；不重要百分比是專家對各藥物重要性程度評分為0分的次數占該輪次參評專家的比例。等級和與均數代表中藥的重要性程度，分值越高，則該藥物的重要性越高；不重要百分比代表中藥的不重要程度，分值越高，則該藥物的重要性越低。(4)專家意見協調程度：通過變異系數和協調系數進行評價，變異系數=標準差/均數，變異系數分值越低，則該指標專家意見協調性越好；協調系數采用肯德爾和諧系數計算，范圍為 0～1，分值越高，代表專家意見協調性越好[29]。

1.3 中風后失語有效中藥處方的檢驗和評價

采用IBM SPSS 20.0錄入數據并進行統計分析，依據德爾菲法計算專家積極程度、專家權威程度、專家意見集中程度和專家意見協調程度。根據條目繼續咨詢標準和條目刪除標準對問卷結果進行檢驗和評價，以最終確立中風后失語的中藥處方組成。

1.3.1 條目納入標準 (1)等級和≥32；(2)均數≥1；(3)不重要百分比≤25%；(4)變異系數< 0.5。需同時滿足以上四項。

1.3.2 條目刪除標準 (1)等級和<32；(2)均數<1；(3)不重要百分比>50%；(4)變異系數≥0.5。符合任一項即可刪除。

基于以上標準，將符合納入標準的條目和專家增補的條目列入問卷，請專家對處方中每味藥物的重要性程度、熟悉程度與判斷依據進行再次選擇，將符合刪除標準的條目剔除并單獨列出，形成第二輪問卷通過郵件發放給專家審閱。

1.4 確定中風后失語的最終中藥處方

經過兩輪專家問卷調查，需要滿足所有的條目均符合納入標準，并且專家意見協調程度均較高，以最終篩選形成專家共識度較高的中藥處方。

2 結果

2.1 復雜網絡分析結果

2.1.1 處方篩選結果 本研究初步查閱到失語患者95例，根據嚴格的納入排除標準，課題組仔細審閱每份病歷后，最終納入符合標準的PSA患者82例，有效處方106首。

2.1.2 基于Gephi軟件的核心中藥群分析結果 中藥復雜網絡分析結果顯示共有中藥節點數155個，平均節點度值為66.007，其中大于平均節點度值的中藥節點有72個，節點度值位于前10%的中藥分別為：當歸、三七、膽南星、法半夏、陳皮、鉤藤、白術、天麻、羚羊角、珍珠、地龍、白芍、木蝴蝶、茯苓、黃芩、紅花、黃芪、遠志、生地黃、肉蓯蓉、瓜蔞、赤芍、茯神、酒大黃、石菖蒲、牛膝、川芎。其中，當歸和三七是最核心的中藥節點，節點度值為136，緊密中心性為0.90，特征向量中心度為0.94；其次為膽南星、半夏和陳皮，節點度值均為133，緊密中心性為0.88，特征向量中心度為0.93，見表1。

表1 治療PSA的核心中藥群分析(按重要性從大到小排序)

中藥復雜網絡圖中共有155個節點，5121條邊，具有連通性。圖中藥物顏色越鮮明，標簽越大，代表其節點度值越大，該節點越重要。核心中藥節點位于復雜網絡中心，次要節點散列在網絡外圍，本網絡的重要節點有膽南星、三七、當歸、紅花、半夏、羚羊角、天麻、鉤藤、黃芪、白術、陳皮、木蝴蝶、茯苓、地龍、珍珠，均在復雜網絡圖的中心區域呈現，見圖1。

2.1.3 基于Gephi軟件的核心處方挖掘結果 核心處方網絡圖中所有中藥節點的平均度值為19，平均加權度值為863.8，度值代表該中藥節點與其他節點連接的數目。設置k-core濾波值為19(即保留度值≥19的中藥節點)，此時平均加權度值為1642，紛繁網絡中次要節點被逐漸過濾，最終得到17個核心中藥。圖中17個核心中藥節點為法半夏、膽南星、白術、陳皮、天麻、鉤藤、石菖蒲、遠志、當歸、紅花、三七、地龍、懷牛膝、肉蓯蓉、木蝴蝶、珍珠、羚羊角，構成PSA的核心中藥處方，并進行下一步德爾菲法專家共識，見圖2。

注：圖中17個藥物節點為核心處方網絡圖中次要節點被逐漸過濾后，最終得到的核心中藥節點。

2.2 應用德爾菲法專家共識的效果評價

2.2.1 專家積極程度評價 第一輪發放問卷34份，回收32份，回收率94.1%，即專家積極系數為94.1%；第二輪發放問卷32份，回收32份，回收率100%，即專家積極系數為100%，兩輪參與調查的專家積極程度均較高。

2.2.2 專家權威程度評價 第一輪調查中，熟悉程度均值為0.86，判斷依據為0.79，權威系數為0.83；第二輪調查中，熟悉程度均值為0.89，判斷依據為0.83，權威系數為0.86，說明專家權威程度較高。

2.2.3 專家意見協調程度評價 經兩輪問卷調研修改調整，14項中藥條目認可度的變異系數介于0.18～0.48。兩輪問卷協調系數經檢驗分別為0.289、0.458，P<0.001，差異有統計學意義，可認為各條目等級有一致性傾向，且第二輪協調系數高于第一輪，說明專家對條目重要性的認識漸趨向一致，共識度較高。

綜合各個觀測指標，專家積極性及權威性均較高，專家意見協調性好，說明應用德爾菲法對中藥篩選結果的共識度高，且較為真實可靠。

2.3 PSA中藥處方評價結果

針對具體藥物的專家意見集中程度評價方面，第一輪調研中，半夏、白術、膽南星、天麻、石菖蒲、遠志、牛膝、肉蓯蓉、三七、當歸、紅花、地龍的均數介于1.25～1.72之間，等級和大于32，不重要百分比均小于25%，提示專家意見集中程度高，重要性高；經課題組商討，采納相關專家建議，在中藥處方中補充“僵蠶”，列入下一輪問卷調查。專家意見集中程度較低的中藥有“木蝴蝶、珍珠、鉤藤”，符合條目刪除標準，予以刪除。第二輪調研中，補充藥物“僵蠶”的專家意見集中程度較高，符合條目納入標準；多數專家建議本中藥處方可分為PSA急性期和非急性期兩部分，非急性期處方在急性期處方基礎上減去“羚羊角”。其余藥物的專家意見集中程度均較高，與第一輪保持一致，見表2。

注：圖中藥物顏色越鮮明，標簽越大，代表其節點度值越大，表明該節點越重要。核心中藥節點位于復雜網絡中心，次要中藥節點散列在網絡外圍。

表2 PSA中藥處方藥物組成兩輪問卷結果比較

2.4 PSA中藥處方最終篩選結果

通過兩輪問卷調查，專家對PSA中藥處方中每味中藥的評分基本趨于一致，最終達成專家共識。PSA急性期中藥處方組成有：半夏、白術、膽南星、天麻、地龍、僵蠶、羚羊角、石菖蒲、遠志、三七、當歸、紅花、牛膝、肉蓯蓉；PSA非急性期在上述藥物組合基礎上減去羚羊角。

3 討論

3.1 方法學應用分析

近年來，復雜網絡分析為深層挖掘中藥處方規律開辟了新途徑[30-31]，然而基于復雜網絡分析從名醫臨床實踐中確定的PSA中藥處方，還需經過專家共識論證和優化，才能最終指導臨床使用[32-33]。德爾菲法是一種確定專家共識的系統方法，目前在國際上廣泛用于調查各種問題，尤其在健康科學領域，作為起草指南或開展、評估研究等的重要基礎[34]。德爾菲法因具有匿名性、反饋性、統計性等優勢[35-36]，在國內也被廣泛用于中醫藥領域的研究中，有助于實現中藥診療方案的標準化和規范化。基于此，本研究采用結合復雜網絡分析、病歷回顧方法、德爾菲法的集成創新，在綜合技術的運用下進一步優化篩選出PSA的中藥處方，具有一定科學性和實踐性。

3.2 PSA的中藥處方分析

常靜玲等專家提出“腦髓敗壞、邪壅清竅、神機失用”為PSA核心病機[37]，認為本病以腎精不足、髓海空虛為本，重視痰濁與瘀血在疾病中的作用。PSA發病以痰證居多，痰多與風火瘀虛相互作用而閉阻竅絡，其中與“心竅”“腦竅”“舌竅”關系尤為密切[38]。痰瘀既是臟腑功能失調的病理產物，又是致病因素，既是PSA發病的主要原因，也貫穿疾病的始終。課題組專家在此基礎上進一步提出“益髓醒神、化痰通絡、開竅解語”的PSA核心治則治法。在最終篩選得到的中藥處方中：牛膝、肉蓯蓉補腎益髓；膽南星、半夏豁痰開竅，白術燥濕健脾；紅花、三七、當歸、牛膝活血行氣化瘀；天麻、地龍、僵蠶平肝息風通絡；石菖蒲、遠志、羚羊角醒神開竅，一定程度上反映了本團隊治療PSA的學術思想。總體而言，此方補腎益髓、活血通絡、化痰開竅，體現了標本兼治，痰瘀同調的治療特點，與臨床用藥基本相符，便于臨床醫師掌握。

3.3 創新點與實用價值

本研究借鑒名醫團隊辨治PSA的經驗，通過德爾菲法專家論證認可，篩選出一套共識度較高較為規范的PSA中藥處方，能有效彌補領域空白，便于臨床推廣使用。近年來，“人用經驗”已成為中藥新藥研發的重要方法[39]，是基于中藥新藥研發特點提出的特有研究思路。“人用經驗”來源包括本研究所使用的名醫臨床經驗、數據挖掘、專家共識等方法所獲得的數據[40]。因此，本研究形成的PSA中藥處方的方法具有一定的可行性，能夠發揮中藥新藥研發的獨特優勢，便于實現產品轉化如形成院內制劑，并為未來中藥新藥研發提供新的思路。然而，最終探索形成的PSA中藥處方尚缺乏臨床實驗驗證與機制探索，未來還須進行小樣本預實驗，并結合網絡藥理學研究以進一步發現機理、肯定療效。