腫瘤新生血管及分子靶向治療新策略

高潔

關鍵詞：腫瘤新生血管;分子靶向治療;策略

【中圖分類號】 R73 ? 【文獻標識碼】 A ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）02--01

在1789年就有研究人員提出了血管生成，用來對血管新生過程進行描述，但是對于腫瘤新生血管報道非常少見。直到2005年，第一種抑制腫瘤血管藥物Avastin靶向內皮生長因子出現，并且我國自主研發了重組人血管內皮抑制素“恩度”。當前，腫瘤治療有了更多新的方法與策略并開始得到廣泛接受，也成為腫瘤研究的重點，全世界有超過100多家生物與制藥公司開始研發并生產抗血管藥物，為腫瘤新生血管及分子靶向治療奠定了基礎。

1腫瘤干細胞靶向治療

1.1針對腫瘤干細胞表面標志物靶向治療

不同組織的CSCs表面標志物有著不同之處，比如，CD34、CD123等，均為急性髓系白血管腫瘤干細胞的標記物;乳腺癌腫瘤干細胞標記物為CD44;結腸癌腫瘤干細胞標記物為CD133、ALDH，胰腺癌的腫瘤干細胞標記物為ESA。有研究人員發現，CD44單克隆抗體可以將慢性粒細胞性白血病及急性骨髓性白血管在紅干細胞增殖減弱，原因可能為將CSCs的歸巢阻斷了[1]。通過克隆抗體與短發夾RNA技術對CD24表達下調，該實驗使結腸癌細胞侵襲與增殖的能力大大減弱，由此可以發現，CSCs表面特異性標志物是對抗腫瘤干細胞治療腫瘤的有效方法。

1.2針對腫瘤干細胞信號傳導通路的靶向治療

1.2.1腫瘤干細胞信號通路

使用RNAi技術或者克隆抗體等方法可以靶向作用腫瘤干細胞，包括使用神經細胞黏附分子L1CAM可以將腦癌干細胞的增殖能力與跟新能力增強，通過過度活化作用可以誘發腫瘤。相關研究也顯示，NF-B信號通路可介導腫瘤生長與浸潤以及轉移，還可以對c-myc上調，促進CSCs的增殖，對bcl-2下調，對CSCs的凋亡進行抑制[2]。另外一方面，BMP信號通路可以產生細胞增殖抑制的信號，進而對干細胞增殖進行抑制，還能促進干細胞分化，為此，將該通路激活是防止CSCs增殖的重要手段。

1.2.2基于信號通路的靶向治療

咔唑衍生物BMVC能夠通過移植β-catenin表達對腫瘤細胞遷移與侵襲進行阻礙，提示了該藥物可以對腫瘤干細胞的增殖進行抑制。采用Notch通路抑制劑GSI-18可以將髓母細胞CD133+的細胞比例減少。蛋白酶抑制劑MG-123可以對NF-B通路進行抑制，促使CSCs死亡。雷帕霉素以及HS-116、依維莫斯均具有非常明顯的對PI3K/Akt/mTOR信號通路活化的作用;由此，通過使用不同信號通路抑制劑可以對CSCs多通路的活化與異常表達進行抑制，進而發揮顯著的抗癌效果。

1.3腫瘤干細胞誘導分化實驗的靶向治療

使用全反式維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病，可以發現白血病細胞生長受到抑制，且開始出現良性的分化狀態;組蛋白去乙酰化酶抑制劑是一種誘導劃分作用非常明顯的抗腫瘤藥物;使用曲古抑菌素A作用于人骨肉瘤MG-63細胞，腫瘤細胞的生長明顯受到抑制[3]，且開始出現良性分化效果，軟瓊脂集落開始大面積形成。以上均顯示了誘導干細胞也是惡性腫瘤的有效治療方法。

1.4腫瘤干細胞微環境靶向治療

腫瘤干細胞處于低氧、高壓或者低PH值得環境下會滋生大量的生長因子，且這種環境會有大新生血管形成，這與腫瘤細胞的增殖與侵襲以及轉移有著相關性。由此，對腫瘤干細胞微環境靶向治療采取干預微環境的方式可以達到腫瘤治療的效果，可以與CSCs相互作用從而防止腫瘤發展。微環境血管內皮生長因子（VEGF）也可以誘導血管再生，也是造成腫瘤細胞轉移與浸潤的重要原因，可以作為CSCs的靶標[4]。

1.5靶向腫瘤干細胞免疫治療法

CSCs是一種非常強的免疫抑制細胞，包括IL-4與Treg細胞等具有耐受作用的細胞因子，可以對免疫應答產生進行有效抑制，可以在結腸干細胞中將IL-4與受體IL-4R表達檢測出來，IL-4可以對具有生長抑制能力的細胞因子進行阻斷與誘導凋亡，顯示了CSCs可以通過自身分泌IL-4對腫瘤細胞凋亡進行抑制，H有效對免疫耐受進行誘導。認為促免疫系統CSCs應答也是惡性腫瘤的主要治療方法，可以對CSCs進行分離與鈍化，在輻射后回輸入到體內，這樣可以使CSCs的活性逐漸喪失，還能有效對宿主特異性的免疫反應進行刺激[5];基因編碼的T細胞受體的引入或者腫瘤抗原嵌合受體，可以將量造血干細胞作為白血管的治療靶點，可以使受限的腫瘤免疫細胞因子活性喪失，也是一種誘導免疫應答的治療方法。

2結語

鑒于常規腫瘤治療方法不能對CSCs有效滅殺，由此，開發出針對CSCs的靶向治療有利于將惡性腫瘤治療效果提高，防止腫瘤復發與轉移，降低耐藥性。但是，腫瘤干細胞靶向治療惡性腫瘤依然有不完善之處，需要進一步明確干細胞表達表面標志物，且需要明確自我更新信號通路在正常干細胞中發揮的作用等，如何才能保護腫瘤干細胞不受損等，這些都是未來研究的重點與難點。

參考文獻：

[1]高會樂. 基于不同靶向策略的腦腫瘤靶向遞藥系統設計及評價[D].復旦大學，2013.

[2]位紅芹. 基于KDR為靶點的靶向超聲微泡對腫瘤新生血管分子顯像的研究[D].南方醫科大學，2012.

[3]麥俊華. 基于Tie2的抗腫瘤及新生血管靶向藥物輸送系統研究[D].上海交通大學，2010.

[4]高建軍. 肝癌治療潛在靶點c-Met及腫瘤靶向治療效果及機制研究[D].山東大學，2012.

[5]郭俊良，鄭巧，雷馨. 抗腫瘤新生血管分子靶向治療現狀與進展的綜述[J]. 中國衛生產業，2013，01：89.