淋巴瘤合并干燥綜合征或未分化結締組織病的臨床特征*

謝歡 劉毅 王健 周雅璐 喻琴梅

(1.成都市第六人民醫院血液風濕科，四川 成都 610051；2.四川大學華西醫院風濕免疫科，四川 成都 610041)

淋巴瘤是發生于淋巴系統的惡性腫瘤，可見于淋巴結及以外的任何部位，在血液系統惡性腫瘤中的發病率位居首位。近年來，我國淋巴瘤的發病率逐年上升，這與飲食結構改變、環境污染加劇、生活和工作壓力增大等因素密切相關，也與醫保制度不斷完善、居民就診意愿增強有關[1]。淋巴瘤的病因和發病機制迄今未能明確，針對性治療的難度較大，因此，該病的病因研究愈加受到關注。干燥綜合征(Sjogren's syndrome, SS)是一種彌漫性結締組織病，主要累及外分泌腺體，以高度淋巴細胞浸潤為病理學特征。有學者研究發現[2]，該病患者機體免疫功能異常，免疫監視能力下降，免疫反應產生的抗體可損傷正常組織，再加上環境和感染因素的負面影響，極易導致惡性淋巴瘤的發生，提示該病可能是淋巴瘤發生的危險因素之一，但仍未獲得廣泛共識。還有學者發現[3]，在淋巴瘤患者中，有極少部分人群的臨床癥狀、血清學抗體提示機體合并潛在的自身免疫紊亂，但并不能滿足SS或其他結締組織病的診斷標準，這些患者通?？稍\斷為未分化結締組織病(Undifferentiated connective tissue disease,UCTD)。與單純淋巴瘤患者相比，這些伴有結締組織病的淋巴瘤患者臨床特征和預后是否存在差異，如何早期識別這一病因來控制淋巴瘤的發生，對治療方案的制定和預后改善意義重大?；诖?，本研究探討了單純淋巴瘤以及伴有SS或UCTD的淋巴瘤患者之間臨床特征和預后的差異，為臨床診療提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2010年1月～2019年12月四川大學華西醫院收治的31187例淋巴瘤患者的臨床資料，將伴有SS或UCTD的淋巴瘤患者213例納入A組，其余的單純淋巴瘤患者30974例納入B組。納入標準：①所有患者均符合2008年世界衛生組織淋巴組織腫瘤分類和診斷標準；SS診斷參照2016年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟原發性干燥綜合征分類標準[4]；UCTD分類標準：具有一項以上典型風濕病癥狀和體征，伴有一項非特異性高滴度自身抗體陽性，且持續兩年以上，但不符合任何其他結締組織病。②KPS評分≥80分。③否認惡性腫瘤病史。④否認心、肺、腦等重要臟器慢性疾病史。排除標準：①臨床資料不完整者。②合并其他結締組織病的淋巴瘤患者。本研究已通過醫院倫理委員會審核批準(編號：2021年審【87】號)。

1.2 方法 統計患者的病歷資料，主要項目包括：發病年齡、性別、淋巴瘤亞型、輔助檢查結果和轉歸。其中輔助檢查包括治療前凝血指標、補體C3、補體C4、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)和免疫表型(CD3、CD5、CD19、CD20)等。凝血指標包括凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)。補體C3正常參考值為0.80～1.20 g/L，補體C4正常參考值為0.12～0.36 g/L，IgG正常參考值為6～16 g/L，IgA正常參考值為0.76～3.9 g/L，IgM 正常參考值為0.4～3.45 g/L。采用流式細胞儀檢測CD3、CD19、CD20的表達，以Cell Quest軟件分析結果，抗原表達量>20%為表達陽性。

1.3 隨訪記錄 統計A組、B組1年、3年、5年生存期隨訪及脫訪人數。

2 結果

2.1 兩組患者占淋巴瘤患者總數的構成比 A組患者213例，占所有淋巴瘤患者總數的0.7%，B組患者30974例，占所有淋巴瘤患者總數的99.3%。

2.2 兩組患者發病年齡和性別比較 A組發病年齡顯著大于B組，差異有統計學意義(P<0.05)。A組發病人數隨年齡增大而逐漸上升，高峰年齡段為61～70歲，為96例，占45.1%，>70歲者發病人數下降(圖1A)；B組發病人數隨年齡增大而逐漸下降，高峰年齡段<40歲，為10416例，占33.6%(圖1B)。兩組性別構成比差異顯著(P<0.05)，A組女性比例顯著高于B組，見表1。

圖1 兩組患者年齡分布

表1 兩組患者發病年齡及性別比較

2.3 兩組患者病理分型比較 A組患者中霍奇金淋巴瘤18例，占8.5%，非霍奇金淋巴瘤195例，占91.5%。B組患者中霍奇金淋巴瘤2788例，占9.0%，非霍奇金淋巴瘤28186例，占91.0%。兩組差異無統計學意義(2=0.078，P=0.780)。兩組非霍奇金淋巴瘤病理分型均以彌漫大B細胞淋巴瘤為主，A組排名第二、第三位的病理分型依次為黏膜相關阻滯細胞型淋巴瘤及濾泡淋巴瘤，B組排名第二位、第三位的病理分型依次為濾泡淋巴瘤及黏膜相關阻滯細胞型淋巴瘤，兩組中非霍奇金淋巴瘤病理分型比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組中非霍奇金淋巴瘤患者病理分型比較[n(×10-2)]

2.4 兩組患者凝血指標比較 A組PT、APTT和FIB水平均顯著高于B組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者凝血指標比較

2.5 兩組患者治療前補體和免疫球蛋白水平比較 治療前，A組補體C3、IgM水平均顯著低于B組，IgG水平顯著高于B組，差異均有統計學意義(P<0.05)，但兩組補體C4和IgA水平比較差異無統計學意義(P>0.05)(表4)。治療前，A組補體C3下降比例、IgG升高比例和IgM下降比例均顯著高于B組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表4 兩組患者補體和免疫球蛋白水平比較

表5 兩組患者補體和免疫球蛋白異常情況比較[n(×10-2)]

2.6 兩組患者淋巴細胞免疫表型比較 A組以CD5陽性表達率最高，其次為CD20、CD3，CD19的陽性表達率最低，B組以C20陽性表達率最高，其次為CD3和CD19，CD5的陽性表達率最低，但兩組CD3陽性表達率并無顯著差異(P>0.05)，其余指標陽性表達率之間均有顯著差異(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者淋巴細胞免疫表型比較[n(×10-2)]

2.7 兩組患者生存率比較 A組1年、3年、5年生存率隨訪脫訪人數分別為14人、65人、115人；B組1年、3年、5年生存率隨訪脫訪人數分別為1694人、10339人、14049人。A組患者1年生存率、3年生存率、5年生存率均顯著高于B組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表7。

表7 兩組患者生存率比較[n(×10-2)]

3 討論

淋巴瘤的病因目前尚未明確，已知病因包括遺傳因素、病原體感染、化學藥物或放射線損傷，以及自身免疫病等。近十余年的研究顯示[5-8]，結締組織病發生淋巴瘤的風險均高于普通人群，可能為非霍奇金淋巴瘤的危險因素。據報道[9-10]，我國SS患者中4.3%患者可發展為淋巴瘤，為普通人群5～44倍，亦是其死亡的重要原因之一。UCTD的相關報道則較少，該病存在不斷分化的風險[11]，臨床應加強監測，及早治療。本研究中，所有淋巴瘤患者中伴有SS或UCTD者占0.7%，雖然這一比例較低，但同樣可以提示這兩種疾病存在并發淋巴瘤的風險。

在發病年齡和性別分布方面，本研究中兩組患者的年齡變化趨勢呈相反狀態，可能與SS的病情演變過程較長有關，大多數患者的病情往往遷延數年至數十年不等，極少數呈急性發展。有研究顯示[12]，結締組織病并發惡性腫瘤的患者年齡大多在40歲以上，且發病風險與年齡呈正比。因此，對于年齡超過40歲的SS患者，尤其是超過60歲的患者，應重點加強相關指標的監測，以預防淋巴瘤的發生，同時，對于年齡偏大的淋巴瘤患者，應當重視對自身免疫指標的檢測，以明確是否存在結締組織病。在性別分布方面，既往調查顯示[13-14]，我國淋巴瘤的男女患者比例約為1.6∶1。因此，對于女性淋巴瘤患者，尤其是年齡在61～70歲的女性，應注意明確是否存在結締組織病，確診后給予病因治療。在病理分型方面，兩組患者均以彌漫大B細胞淋巴瘤為主，與陳雁飛等[15]研究顯示SS并發淋巴瘤患者最為常見的病理類型為黏膜相關阻滯細胞型淋巴瘤的結果有所出入，可能與納入標準、研究對象的地區差異、研究樣本量相對較少、檢測指標的誤差等相關。

凝血功能方面，淋巴瘤患者易出現高凝狀態[16-17]，SS患者亦存在高凝狀態[18-19]，說明在伴有SS或UCTD的淋巴瘤患者體內，這兩種病理機制可能發生重疊，使機體凝血異常情況更為突出。低補體是導致淋巴瘤發生的獨立危險因素[20-21]，而SS患者不會出現明顯的補體水平變化。對于SS或UCTD患者，如果存在補體C3下降，則應當重視并發淋巴瘤的風險，而補體C4極少出現變化。自身免疫性疾病患者免疫球蛋白水平隨疾病活動性增強而升高，其中以IgG升高為主；淋巴瘤患者伴有結締組織病，患者體內IgM不斷被消耗，可出現IgM顯著減少的狀態[22]。本研究結果顯示，SS或UCTD患者出現補體C3水平下降、IgG水平上升和IgM水平下降顯著時，并發淋巴瘤的風險升高。

目前大部分免疫表型研究針對的是單純淋巴瘤患者或SS患者[23]，關于SS并發淋巴瘤患者的研究極少，本研究結果表明，兩組患者免疫表型的特征存在一定差異，可為臨床診斷提供一定參考依據，但是這些指標可能隨著病情變化而出現較大幅度的波動，目前還缺乏大量的循證醫學依據作為支持，還需進一步研究加以證實。在生存率方面，A組患者生存率均顯著高于B組，這可能是給予免疫調節治療后，患者免疫紊亂狀態得以緩解，從而延緩淋巴瘤進展。

4 結論與啟示

本研究結果顯示，對于年齡偏大、出現補體C3水平下降、IgG水平上升和IgM水平下降顯著的女性淋巴瘤患者，應當注重對自身免疫性疾病的篩查，重視其高凝狀態，同時治療上應加強免疫調節治療改善免疫紊亂狀態，延緩疾病進展。