哮喘患者氣道高反應性特點及其日間差異性研究

虞欣欣，鄭勁平，高怡，謝燕清，安嘉穎，劉文婷，鐘麗萍，吳仲平，朱政

支氣管哮喘（以下簡稱哮喘）是呼吸系統最常見的慢性疾病之一，世界上有近20%的人患有哮喘，特別是近年來，哮喘發病率和死亡率持續增加[1]。流行病學調查顯示，我國成人哮喘發病率為4.2%[2]。哮喘嚴重影響患者的工作、學習和生活質量，會造成巨大的社會和個人經濟負擔，已引起世界各國的極大關注，并成為一個嚴重的公共衛生問題。

哮喘患者臨床癥狀以反復發作的喘息、氣促、胸悶或咳嗽等為主[3]，常在夜間及凌晨發作或加重，氣流受限具有可逆性，氣道高反應性是其重要的病理生理特征之一。影響哮喘氣道高反應性的因素較多，如過敏原暴露、呼吸道病毒感染、哮喘治療藥物等，哮喘急性發作時氣道高反應性明顯增加；哮喘患者癥狀及肺功能指標呼氣峰值流量（PEF）和第1秒用力呼氣容積（FEV1）具有日間或晝夜變異性，影響哮喘患者氣道高反應性的藥物研究均要求患者在1 d中的相同時間點進行肺通氣及支氣管激發試驗，有研究顯示哮喘患者的氣道高反應性與肺通氣功能一樣具有明顯的晝夜節律性[4]，而輕度哮喘患者氣道高反應性日間差異尚不完全清楚，故本研究探討哮喘患者氣道高反應性的特點及其日間差異性，旨在為臨床診療提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為一項單中心回顧性研究，收集2018年1月至2020年9月在廣州醫科大學附屬第一醫院呼吸科就診的202例哮喘[1]患者資料并進行統計分析?；颊呔瓿梢阴＜啄憠A支氣管激發試驗，根據其進行支氣管激發試驗的時間分為上午檢測組（上午組）81例和下午檢測組（下午組）121例；根據患者的病程分組：病程≤6個月為初診組98例，＞6個月為復診組104例，初診組和復診組又根據檢測時間分為初診上午組、初診下午組和復診上午組、復診下午組；參照中國肺功能指南氣道高反應性分級，根據使FEV1下降20%的累積激發劑量（PD20-FEV1）將患者分為極輕度組、輕度組、中度組和重度組[5]。

1.2 方法 使用德國Jaeger Mastercope肺功能儀進行支氣管激發試驗，給藥裝置為自動定量噴霧裝置（APS系統）。操作技師均受過嚴格訓練，測試均符合歐洲呼吸學會與美國胸科學會共同制訂的質控標準[6]。每天試驗前均進行機器校正。主要肺功能指標包括：用力肺活量（FVC）占預計值百分比（FVC%pred）、FEV1占預計值百分比（FEV1%pred）、PEF占預計值百分比（PEF%pred）、最大呼氣中段流量（MMEF）占預計值百分比（MMEF%pred）、50%肺容量位的用力呼氣流量占預計值百分比（MEF50%pred）、25%肺容量位的用力呼氣流量占預計值百分比（MEF25%pred），測試最少重復3次（最多不超過8次），其中最佳2次測試之間FVC和FEV1差異應＜5%或＜150 ml。研究對象吸入0.9%氯化鈉溶液霧化液，以基礎肺通氣功能的FEV1作為對照基礎數值，按《肺功能檢查指南》要求從最低濃度及劑量開始倍增吸入乙酰甲膽堿溶液，重復測定肺通氣功能，直至肺功能指標達陽性標準（FEV1下降≥20%），或出現明顯的不適及臨床癥狀，或在吸入最高累積劑量（乙酰甲膽堿為2.504 mg）仍呈陰性反應時終止試驗[4]。激發試驗陽性或有明顯不良反應的研究對象給予支氣管舒張劑霧化吸入以緩解癥狀。檢查過程中詳細記錄下降20%的累積激發劑量（PD20）各指標：使FVC下降20%的累積激發劑量（PD20-FVC）、PD20-FEV1、使PEF下降20%的累積激發劑量（PD20-PEF）、使MMEF下降20%的累積激發劑量（PD20-MMEF）、使MEF25%下降20%的累積激發劑量（PD20-MEF25%）、使MEF50%下降20%的累積激發劑量（PD20-MEF50%）。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較使用Wilcoxon符號秩檢驗。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；病程與氣道高反應性的相關性分析采用Pearson相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 上午組和下午組人口學特征比較 上午組和下午組性別、年齡、身高、體質量及BMI比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 上午組和下午組人口學特征比較Table 1 Comparison of demographic characteristics between morning group and afternoon group

2.2 上午組和下午組主要肺功能指標及PD20比較 上午組和下午組患者主要肺功能指標及PD20比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 上午組和下午組主要肺功能指標及PD20比較Table 2 Comparison of main pulmonary function indexes and PD20 between morning group and afternoon group

2.3 初診組和復診組主要肺功能指標及PD20比較初診組FEV1%pred及PD20-PEF均高于復診組，差異有統計學意義（P＜0.05）。初診組與復診組FVC%pred、PEF%pred、MMEF%pred、MEF50%pred、MEF25%pred、PD20-FEV1、PD20-MMEF、PD20-MEF25%、PD20-MEF50%比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 初診組和復診組主要肺功能指標及PD20比較Table 3 Comparison of main pulmonary function indexes and PD20 between initial diagnosis group and follow-up group

2.4 初診組和復診組患者上、下午主要肺功能指標及PD20比較 復診組患者下午MMEF%pred、MEF50%pred高于上午，差異有統計學意義（P＜0.05）；復診組上、下午其余主要肺功能指標及PD20比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；初診組患者上、下午主要肺功能指標及PD20比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 初診組和復診組上、下午基礎肺功能指標及PD20比較Table 4 Comparison of main pulmonary function indexes and PD20 between initial diagnosis group and follow-up group in the morning and afternoon

2.5 病程與氣道高反應性的相關性分析 病程與PD20-FVC、PD20-FEV1、PD20-PEF、PD20-MMEF、PD20-MEF25%、PD20-MEF50%無直線相關關系（r=-0.03、P=0.66，r=-0.16、P=0.02，r=-0.14、P=0.05，r=-0.10、P=0.14，r=-0.05、P=0.53，r=-0.11、P=0.11），見圖1。

圖1 病程與氣道高反應的相關性Figure 1 Correlation between course of disease and airway hyperresponsiveness

2.6 不同程度氣道高反應性患者不同時間、不同病程PD20-FEV1比較 極輕度組58例、輕度組63例、中度組52例、重度組29例。4組上午與下午、初診與復診PD20-FEV1組內比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 不同程度氣道高反應性患者PD20-FEV1比較〔M（P25，P75），mg〕Table 5 Comparison of PD20-FEV1 in patients with different degrees of airway hyperresponsiveness

3 討論

哮喘的診斷對其治療和管理至關重要，據統計我國20歲及以上哮喘患者中71.2%從未被醫生診斷[2]。慢性氣道高反應性是哮喘主要的病理生理特征之一，新的國際支氣管激發試驗指南推薦使用累積激發劑量評估氣道高反應性。慢性氣道炎癥和氣道反應可能導致氣道重塑，從而影響哮喘患者的癥狀控制及預后[7-8]。氣道高反應性是肺功能快速下降的一個危險因素[9]，嚴重的氣道高反應性與癥狀感知[10-11]不足有關。因此通過評估氣道高反應性程度可以反映疾病的狀態，為哮喘的治療提供參考依據。氣道高反應性如同通氣功能一樣也具有明顯的晝夜節律性，多以上午最低，凌晨最高，其晝夜間變化程度隨疾病的嚴重性遞增[4]。

本研究顯示，哮喘患者上午與下午的主要肺功能指標及PD20-FEV1均無統計學差異，提示哮喘患者在上午和下午進行激發試驗結果不存在顯著差異。哮喘患者PEF存在一定晝夜變異，而本研究結果顯示，其上、下午間PEF無統計學差異，PD20-PEF亦無明顯差異。哮喘患者需要在同一時間點監測PEF，而支氣管激發試驗不一定受時間點限制。

本研究結果顯示，初診組與復診組的FEV1%pred及PD20-PEF存在統計學差異，與李一龍等[12]研究結果一致，進一步證實了遷延的病程會影響患者肺功能，發病時間越長肺功能損傷越嚴重，哮喘患者應定期復查肺功能。哮喘患者出現臨床癥狀之前，就已存在氣道炎癥，提示對于哮喘患者應重視其炎性反應對于肺部的損傷，從而改善哮喘患者難治療及難控制的癥狀[13]。FEV1下降水平反映了肺功能的損傷程度，能協助臨床醫生判斷疾病的嚴重程度[14]。有研究表明，哮喘經過治療后FEV1能明顯得到改善[15]。復診組主要肺功能中反映小氣道功能的指標MMEF%pred、MEF50%pred在下午明顯高于上午，與PEF相似，提示哮喘患者夜間小氣道通氣不足，小氣道通氣功能下降，隨著日間活動增加，小氣道通氣增加，但是小氣道由于長期慢性變應原刺激而反復出現炎性反應或炎性反應加重，進而導致管壁增厚，管腔狹窄，甚至出現氣道重塑的病理學改變，因此小氣道功能指標MMEF、MEF50%比FEV1更敏感，更能提示早期小氣道病變，雖然此時常用的大氣道功能指標，如FEV1、PEF等仍在參考范圍，本研究結果與前期研究結果一致[16]。

本研究局限性：首先，本研究設計非自身交叉對照，納入的哮喘患者進行了上午組和下午組比較，并比較了不同程度氣道高反應性患者上、下午間的差異；其次，未進行不同年齡段分組對比，納入患者以中青年為主，后期將納入更多人群（包括兒童患者）以進一步深入研究。

綜上，病程長的哮喘患者肺功能受損比病程短的患者嚴重，肺功能指標存在一定的日間差異性，但氣道高反應性在上午和下午間不存在明顯差異。

作者貢獻：虞欣欣、鄭勁平、高怡、謝燕清、朱政提出研究思路，設計研究方案，研究命題的提出、設計，包括研究對象的入組和排除標準制訂，試驗分組方法；鄭勁平、高怡、朱政提出比較肺通氣功能指標和氣道高反應性晝夜變異；虞欣欣、謝燕清、安嘉穎、劉文婷、鐘麗萍、吳仲平負責進行試驗，研究過程的實施，包括肺功能測試、納入對象的篩選；虞欣欣、安嘉穎、劉文婷、鐘麗萍、吳仲平負責數據收集、采集、清洗；謝燕清、安嘉穎、朱政負責數據統計學分析；虞欣欣、劉文婷、鐘麗萍、吳仲平、朱政負責論文起草； 虞欣欣、鄭勁平、高怡、謝燕清、安嘉穎、劉文婷、鐘麗萍、吳仲平、朱政負責最終版本修訂，對論文負責。

本文無利益沖突。