甲狀腺癌術后癌因性疲乏列線圖預測模型的構建

葉珍珠 李文錦

作者單位：福建醫科大學附屬協和醫院血管與甲狀腺外科，福建 福州 350001

近三十年，由于高分辨率超聲機的廣泛應用、細針穿刺活檢技術的提高、早期篩查的普及，甲狀腺癌成為發病率增長最快的腫瘤[1，2]。手術是甲狀腺癌最重要的治療手段，術后5年生存率高達98.3%[3]。甲狀腺切除術的主要并發癥為喉返神經損傷、甲狀旁腺功能減退以及癌因性疲乏（Cancer related fatigue，CRF）。CRF 是與癌癥或癌癥治療相關的，一種令人痛苦、持續的身體(精力較少，更需要睡眠)、情緒（興趣減弱）和/或認知(注意力不集中)疲憊的感覺，與最近的活動量不成比例，并干擾日常生活[4]。De 等[5]報道大多數癌癥患者將CRF作為最苦惱、最痛苦的癥狀，其嚴重影響患者的社會功能。本研究通過分析甲狀腺癌術后CRF 的危險因素，構建風險預測模型，為臨床工作人員早期識別高危人群并采取積極有效的健康教育及干預措施提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2021年2～8月我院治療的283例甲狀腺癌患者作為研究對象，將出現CRF 的患者歸為CRF 組，否則為非CRF 組。納入標準：①病理明確為分化良好的甲狀腺癌（甲狀腺乳頭狀癌、濾泡細胞癌、Hürthle 細胞癌）；②根治性手術治療；③溝通正常，可獨立完成各項調查問卷；④對本研究知情，并自愿加入；⑤術后遵醫囑進行定期復查；⑥臨床病理資料完整，隨訪可靠。排除標準：①合并其他部位惡性腫瘤；②嚴重心、肝、肺等基礎疾病；③姑息性手術切除。

1.2 評價指標采用簡易疲勞評估量表(Brief fatigue inventory，BFI)評估患者疲乏程度。該量表共含9個條目，每個條目采用0～10 分數字評分法，患者根據自身的疲乏程度做標記。總分為9 個條目的平均分，0 分為無疲乏，1～3 分為輕度疲乏，4～6 分為中度疲乏，7～10 分為重度疲乏。該量表簡單、容易理解，已被國內外廣泛應用。中文版本驗證結構效度為0.81～0.92，內部一致性為0.96，具有良好的信效度[6]。

采用匹茨堡睡眠質量指數（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）量表評估睡眠質量。該量表由21 個條目組成7 個睡眠領域，每個領域按等級計0～3 分，7個領域之和為總分，總分為0～21 分，得分越高表明睡眠質量越差，總分≥7 分時表明存在睡眠障礙。該量表靈敏度為88.0%,特異性為84.0%，表明具有較高的內在一致性信度和區分效度[7]。

采用抑郁自評量表（Self-rating depression scale，SDS）評估患者抑郁狀態，由20 個條目組成，每個條目為Likert 4 級評分法，將所有條目得分相加（反向條目逆向相加）為總粗分，總粗分乘以1.25 后取整數部分為標準分。標準分≥53 分表明存在抑郁狀態，該量表在我國已廣泛使用，信效度良好[8]。

在甲狀腺術后3 個月評估患者的疲乏程度、睡眠質量及抑郁狀態。

1.3 統計學方法采用SPSS 24.0、R 語言統計學軟件進行數據分析，計量資料符合正態分布的以均數±標準差表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以例數表示，采用卡方檢驗，將有意義的變量納入多因素Logistic 回歸分析得出CRF 的獨立危險因素。使用“rms”程序包繪制列線圖預測模型。采取Bootstrap 自抽樣法同時重復1 000 次進行內部驗證，計算相對校正的C指數確認預測模型的區分度。繪制Calibration 校準曲線評價模型的一致性，曲線越接近對角線，提示符合度越高。繪制受試者工作特征（Receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（Area under curve，AUC）評價模型的判別能力。利用Hosmer-Lemeshow 檢驗評價模型的擬合優度，P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 甲狀腺癌術后患者CRF 的發生情況術后3 個月CRF 的發生率為64.0%（181/283），其中輕度CRF為78 例，中度CRF 為56 例，重度CRF 為47 例。

2.2 甲狀腺癌術后患者CRF 的單因素分析單因素分析表明：CRF 與年齡、性別、文化程度、婚姻狀況、職業狀況、醫保類型、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、體質指數(Body mass index，BMI）、血清低白蛋白水平、病灶數量、病灶位置、組織學類型、腫瘤大小、手術方式、腫瘤切除范圍、頸部淋巴結清掃術以及病理分期無關（P＞0.05），與貧血、睡眠障礙、抑郁狀態、術后放射性碘治療以及促甲狀腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）抑制水平有關（P＜0.05），見表1。

表1 甲狀腺癌術后患者CRF 的單因素分析[n（%）]

2.3 甲狀腺癌術后CRF 的多因素分析將是否出現CRF 作為因變量，單因素分析中P＜0.05 的參數作為自變量進行Logistic 回歸分析。多因素分析表明，貧血、術后放射性碘治療、TSH 抑制水平、睡眠障礙以及抑郁狀態是CRF 的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 甲狀腺癌術后CRF 的多因素分析

2.4 甲狀腺癌術后CRF 列線圖預測模型的建立及驗證將多因素分析篩選的危險因素構建CRF 列線圖預測模型，見圖1，根據模型，貧血、術后放射性碘治療、TSH 抑制水平＜0.5mU/L、睡眠障礙以及抑郁狀態患者出現CRF 的風險較大。該模型的C 指數為0.786，AUC 為0.761（95%CI：0.705～0.818），表明該列線圖具有較好的區分度，見圖2。繪制的校準圖顯示預測值與實際值一致性良好，Hosmer-Lemeshow 檢驗結果為χ2=7.296，P=0.505，提示擬合優度良好，見圖3。

圖1 甲狀腺癌術后CRF 列線圖預測模型

圖2 甲狀腺癌術后CRF 列線圖預測模型的ROC 曲線

圖3 甲狀腺癌術后CRF 列線圖預測模型的校準曲線

續表1

3 討論

CRF 是癌癥患者最常見和最困擾的癥狀之一，最常見癥狀包括身體疲勞(活動量減少、虛弱、懶惰和壓力)和精神疲勞(思維減弱、注意力、學習能力和短期記憶喪失)。與健康人所經歷的疲勞不同，癌因性疲乏可突然發生，與近期的活動量不成正比，無法通過休息或睡眠緩解，在癌癥治療的所有階段均可出現[9]。Jung 等[10]比較CRF、焦慮和抑郁對830例惡性腫瘤幸存者生活質量的影響，結果表明CRF較抑郁和焦慮對患者的影響更大，建議腫瘤治療結束后醫護人員應將減輕CRF 作為改善癌癥患者生活質量的首要任務。本研究中，甲狀腺癌術后CRF的發生率高達64.0%，Husson 等[11]收集1990～2008年在埃因霍溫癌癥登記中心的306 例甲狀腺癌患者，并與年齡和性別匹配的正常人群相比，甲狀腺癌術后幸存者出現疲勞程度更高(術后5年內為43%；術后5～10年為44%；術后10～15年為47%；術后＞15年為39%)，且與焦慮、抑郁有關。篩查高危患者并采取積極有效的預防措施具有重要意義。

列線圖預測模型又稱諾莫圖（Nomogram），將多因素分析結果以圖形的方式，簡便、直觀明了、精確的預測患者出現CRF 的風險，目前廣泛應用于腫瘤的預后及并發癥的研究[12]。本研究構建的風險預測模型的C 指數為0.786，AUC 為0.761（95%CI：0.705～0.818），繪制的校準圖顯示預測曲線與實際曲線基本吻合，Hosmer-Lemeshow 檢驗結果為χ2=7.296，P=0.505,表明本模型具有較高的區分度和精確度，臨床應用價值高。

本研究中，貧血患者更容易出現CRF，血紅蛋白下降時無法向全身組織尤其是周圍組織輸送充足的氧氣，使機體處于缺氧狀態，表現為乏力、筋疲力盡。臨床上，鼓勵患者攝入富含鐵的食物，比如動物肝臟、瘦肉、肉制品等。睡眠障礙是CRF 的獨立危險因素。由于對腫瘤預后的擔憂、手術切口疼痛和麻木感，68.0%的患者出現睡眠障礙[13]。因睡眠障礙無法獲得充沛的休息，使日間功能受損、全身疲乏不適、注意力無法集中、工作能力下降、精力減退[14]。護理上，建議患者適當地進行體育活動、保持安靜舒適、整潔的睡眠環境、培養良好和規律的作息時間，睡前禁忌飲用咖啡、濃茶等興奮性飲料以及進食不易消化的食物，避免睡前1 小時以上觀看引起興奮的影視作品和書籍。抑郁狀態較非抑郁狀態出現CRF 的概率更高，手術對機體的創傷、手術瘢痕影響美觀、術后對復發的恐懼使患者常伴隨抑郁癥狀[15]。抑郁狀態表現為精神頹廢、情緒消沉、思維緩慢、無精打采、活動減少、意志減弱，常常感到持續性疲乏。護理上，需要動態評估患者的心理狀態，疏導患者的心理問題，必要時請心理醫師會診。術后放射性碘治療可增加患者CRF 的風險[16]。放射性碘治療常出現頸部水腫、疼痛，及隔離期間的孤獨感加重患者的心理負擔和疲乏程度。術后TSH 抑制水平是CRF 的危險因素。TSH 抑制治療是指應用甲狀腺激素將TSH 水平控制在正常值甚至低于正常值，從而降低TSH，促進甲狀腺正常細胞和腫瘤細胞的生長、分裂。然而，過量的甲狀腺激素形成外源性亞臨床甲狀腺功能亢進，臨床表現為心率增快、糖酵解增多、肌肉功能障礙、肌肉萎縮無力[17]，因此，臨床上需要根據術后腫瘤復發轉移的風險嚴格制定TSH 的抑制水平。

總之，本研究建立列線圖預測模型具有良好的特異性和靈敏度，為臨床醫護人員早期識別高危患者提供參考。