慢性冠脈綜合征不完全血運(yùn)重建后氣虛血瘀證研究進(jìn)展*

劉金紅，李 易△，駱始華，趙 敏

(1.云南中醫(yī)藥大學(xué)/云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650000；2.云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650000)

冠心病(coronary heart disease CHD)是指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使管腔狹窄或者閉塞導(dǎo)致的心肌缺血、缺氧或壞死而引發(fā)的心臟病[1]。既往把冠心病統(tǒng)分為慢性冠脈疾病(chronic coronary artery disease，CAD)和急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)。一般認(rèn)為CAD的斑塊處于穩(wěn)定的，隨著對(duì)冠心病研究的深入，發(fā)現(xiàn)所謂的“穩(wěn)定狀態(tài)”只是暫時(shí)的、相對(duì)的，在斑塊破裂、斑塊侵蝕等病理改變下仍可能發(fā)生急性冠脈血栓事件。同時(shí)，即使是無癥狀患者也同樣存在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。因此，2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布(european society of cardiology，ESC)[2]發(fā)布了《2019年ESC慢性冠狀動(dòng)脈綜合征(chronic coronary syndrome，CCS)診斷和診療指南》簡(jiǎn)稱《2019年CCS指南》。提出了“慢性冠脈綜合征”的概念。為冠心病的診療提供了指導(dǎo)。

1 慢性冠脈綜合征概述

冠心病是慢性非傳染性疾病之一，具有高發(fā)病率和高致死率的特點(diǎn)。隨著人口老齡化進(jìn)程的加快，冠心病的發(fā)病率及患病率與日俱增。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國心血管的患病人數(shù)高達(dá)2.9億人，而冠心病患者占1100萬。根據(jù)世界銀行的估計(jì)，在未來十年事件里，我國冠心病的患病人數(shù)將會(huì)翻一番，達(dá)到2263萬[3]。冠心病高發(fā)病率、高死亡率給我國醫(yī)療事業(yè)帶來極大挑戰(zhàn)，降低患病率及減少心血管事件的發(fā)生迫在眉睫。目前，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，心臟介入術(shù)得以普及，研究表明[4]，2009年我國冠心病經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)的總例數(shù)為228380例，到2018年增長(zhǎng)到915256例，PCI的迅速發(fā)展為單純的藥物治療起到了保駕護(hù)航的作用。盡管心臟介入術(shù)的迅速發(fā)展，但PCI術(shù)后臨床癥狀復(fù)發(fā)和主要不良心血管事件(MACE)的發(fā)生仍然難以避免，而功能性血管的是否開通起關(guān)鍵作用。因此，平衡結(jié)構(gòu)性治療和功能性治療是減少冠心病PCI術(shù)后臨床癥狀和MACE發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

2 CCS血運(yùn)重建策略

PCI分為完全血運(yùn)重建(complete revascularization CR)和不完全血運(yùn)重建(incomplete revascularization IR)。完全血運(yùn)重建是指對(duì)>50%狹窄的所有直徑>1.5 mm的病變血管均進(jìn)行旁路移植，可以達(dá)到緩解心絞痛發(fā)作、提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)壽命的三重治療目的。除完全血運(yùn)重建外，即為部分血運(yùn)重建。部分血運(yùn)重建是對(duì)引起臨床心絞痛的“犯罪”血管或者供血大范圍心肌的嚴(yán)重病變行血管再通。

無論采取何種介入手段，心因死亡和全因死亡等結(jié)局事件的發(fā)生在PCI術(shù)后倍受關(guān)注，對(duì)慢性冠脈綜合征行CR或IR需從患者基礎(chǔ)情況、遠(yuǎn)期預(yù)后及終點(diǎn)事件出發(fā)。根據(jù)《2018年血運(yùn)重建指南》[5]指出，對(duì)于左主干或者多支血管病變患者，在血運(yùn)重建前應(yīng)行SYNTAX評(píng)分，且無論評(píng)分多少，均推薦CABG(I，A)。多項(xiàng)研究也表明，對(duì)于多支血管、復(fù)雜血管病變患者行完全血運(yùn)重建能改善預(yù)后，減少臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生。然而，結(jié)合現(xiàn)代老年冠心病患者多伴有高血壓、高血脂、糖尿病等多種高危因素，病變血管呈多支血管病變、彌漫性病變、嚴(yán)重血管迂曲、局灶性鈣化等多種形式，患者自身經(jīng)濟(jì)承受能力以及完全再血管化增加了手術(shù)的時(shí)間和造影劑的使用量，增加了對(duì)比劑腎病的風(fēng)險(xiǎn)。但對(duì)CR或IR仍存在爭(zhēng)議。Jiehui Li等[6]研究286名冠心病患者，將其分為完全血運(yùn)重建、不完全血運(yùn)重建和非血運(yùn)重建3組，通過心肌灌注顯像(MPI)評(píng)估心肌缺血程度，結(jié)果表明，當(dāng)心肌缺血超過10%時(shí)，完全血運(yùn)重建對(duì)冠心病患者預(yù)后較好。Seabra等[7]比較完全血運(yùn)重建與不完全血運(yùn)重建的研究表明，完全血運(yùn)重建對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后有益，不完全血運(yùn)重建與心肌梗死、再次PCI、死亡率的升高有關(guān)。文獻(xiàn)表明[8]，比較CR與IR對(duì)15046名多支血管病變的影響，對(duì)4545名行IR，其余行CR，結(jié)果表明IR與更高的死亡、心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。一項(xiàng)納入38篇文獻(xiàn)[9]，156240名患者的薈萃分析指出，與不完全血運(yùn)重建相比較，完全血運(yùn)重建能降低死亡率及主要不良事件的發(fā)生率。高國峰等[10]通過回顧性研究10724名冠心病PCI術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后，通過殘余SYNTAX評(píng)分評(píng)估完全血運(yùn)重建和不完全血運(yùn)重建后30個(gè)月臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生率指出：rSS>9的患者占15.5%，提示不完全血運(yùn)重建30個(gè)月臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生率更高，預(yù)后差。Nikolsky等[11]研究658例穩(wěn)定性冠心病合并糖尿病患者，其中有352例(53.5%)伴有多支血管病變，對(duì)多支血管病變的94例(26.7%)行完全血運(yùn)重建，而258例(73.7%)行不完全血運(yùn)重建。分析2組不同血運(yùn)重建策略對(duì)多支血管病變患者5年生存率的差異，結(jié)果表明前者生存率為94.5%，而后者為83%，兩者間具有明顯差異性。Armstrong，E.J.等[12]通過對(duì)4332例患者行不完全血運(yùn)重建，1月后567例發(fā)生主要不良心血管事件，與完全血運(yùn)重建相比，死亡率增加了19%。不完全血運(yùn)重建患者術(shù)后心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加了37%。徐肖磊等[13]比較CR和IR對(duì)多支血管病變患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響發(fā)現(xiàn)，CR組心因死亡率、非致死性心機(jī)梗死等不良心血管事件的發(fā)生率較IR組低。Harada，M等[14]研究322名老年多血管CAD患者，其中主要終點(diǎn)為主要不良心血管事件([MACE]：全因死亡、心肌梗死和卒中)，CR治療165例(51.2%)，不完全血運(yùn)重建157例(48.8%)。結(jié)果44例(13.7%)患者發(fā)生MACE。因此，CR組的MACE發(fā)生率明顯低于IR組(7.4% vs 21.1%，P<0.001)。郭永和等[15]通過回顧性分析方法研究不完全血運(yùn)重建對(duì)老年冠狀動(dòng)脈多支病變患者預(yù)后的影響進(jìn)行研究，以主要不良心血管事件(MACE)、死亡率發(fā)生情況作為終點(diǎn)事件，結(jié)果表明老年多支血管病變患者遠(yuǎn)期預(yù)后與完全血運(yùn)重建與否無關(guān)。

3 原因、治療方法

不完全血運(yùn)重建后心血管事件的發(fā)生是多因素介導(dǎo)的，目前研究表明[16]，對(duì)不完全血運(yùn)重建后心血管事件的復(fù)發(fā)，主要認(rèn)為與心肌微循環(huán)障礙相關(guān)。PCI術(shù)后心肌微循環(huán)障礙的原因尚未清楚，目前認(rèn)為主要原因有：(1)球囊擴(kuò)張或支架置入后易損斑塊或者微血栓脫落形成微栓塞。(2)PCI術(shù)中支架對(duì)血管壁的牽張作用，使得血管內(nèi)皮分泌功能失調(diào)，一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素(ET-1)平衡失調(diào)，打破了正常的血管舒縮功能。(3)內(nèi)皮受損致炎癥反應(yīng)及血管開通后的再灌注損傷相關(guān)。另有研究表明心血管事件的再發(fā)與支架內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化(in-stent neoatherosclerosis，ISNA)有關(guān)，而局部?jī)?nèi)皮剪切力(endothelial shear stress，ESS)在這過程中發(fā)揮重要作用。

在治療上，冠心病不完全血運(yùn)重建后支架內(nèi)再狹窄的治療方式很多。主要包括以下幾種主要方法：(1)單純球囊擴(kuò)張：?jiǎn)渭兦蚰覕U(kuò)張操作相對(duì)簡(jiǎn)單，對(duì)簡(jiǎn)單病變療效好，但對(duì)復(fù)雜病變的療效性卻差。Ko等[17]研究表明在復(fù)雜、彌漫性病變中，單純球囊擴(kuò)張并非首選。(2)球囊切割：球囊切割術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)小，但其安全性有待研究。Park，S.J等[18]通過一項(xiàng)納入252名再狹窄患者，研究球囊擴(kuò)張與球囊成形術(shù)對(duì)藥物洗脫支架再狹窄和金屬裸支架再狹窄的作用，研究表明，無論是藥物洗脫支架再狹窄和金屬裸支架再狹窄，球囊切割與高風(fēng)險(xiǎn)心肌梗死相關(guān)。(3)冠狀動(dòng)脈內(nèi)放射治療：冠脈內(nèi)放射治療可抑制內(nèi)皮細(xì)胞過度增生，但其療效優(yōu)于球囊擴(kuò)張，Seabra，G.R 等通過一項(xiàng)納入12例冠心病患者的患者，對(duì)其進(jìn)行冠狀動(dòng)脈內(nèi)放射治療，同時(shí)聯(lián)合雙抗治療，隨訪患者是否發(fā)生死亡(全因和心血管)、非致死性心肌梗死(MI)、血管重建術(shù)、支架血栓形成和血管造影再狹窄等事件。結(jié)果表明在這一小群患者中，冠狀動(dòng)脈內(nèi)近距離放射治療彌漫性ISR被證明是安全有效的，沒有與冠狀動(dòng)脈內(nèi)放射相關(guān)的晚期不良事件。但因?yàn)樵撝委煼椒▽?duì)操作、儀器的特殊要求限制了該治療手段的普及。(4)支架再植入：支架再植入是解決再狹窄的有效方法，但植入過程中的損傷仍無法避免。Fernando Alfonso等[19]指出藥物抵抗可能是再狹窄的原因之一，相關(guān)研究表明，針對(duì)藥物抵抗，轉(zhuǎn)換植入藥物洗脫支架可獲益。但是，支架對(duì)血管壁的牽張作用導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)、內(nèi)分泌功能失調(diào)的問題仍然難以避免。(5)藥物球囊：藥物球囊對(duì)再狹窄的短期療效明確，但其遠(yuǎn)期需要進(jìn)一步研究。Alfonso，F(xiàn)等[20]研究藥物球囊的作用發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞增生是支架內(nèi)狹窄的重要因素，即使再次支架植入，仍存在同樣風(fēng)險(xiǎn)，但藥物球囊對(duì)支架內(nèi)再狹窄有效。研究表明藥物球囊療效優(yōu)于單純球囊擴(kuò)張。目前，相關(guān)文獻(xiàn)已報(bào)道這些這些治療手段有一定獲益，但無論是選擇哪種方法，都存在其局限性。揭露了單純西醫(yī)治療的弊端。而祖國醫(yī)學(xué)對(duì)冠心病的認(rèn)識(shí)淵源流長(zhǎng)。從古至今，先輩們從標(biāo)本虛實(shí)入手，探討了胸痹的病因、病機(jī)及治療，為后世總結(jié)了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。

4 CCS行IR后氣虛血瘀證的認(rèn)識(shí)及治療

在中醫(yī)學(xué)中并無“慢性冠脈綜合征”和“血運(yùn)重建”的說法，但結(jié)合患者PCI術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床癥狀，當(dāng)歸屬“胸痹心痛病”范疇。其病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)。本虛乃系患者老年，臟腑功能虧虛，心氣不足。正如《素問·陰陽應(yīng)象大輪》中指出：“年四十，而陰氣自半也，起居衰矣”。心氣是血液運(yùn)行的動(dòng)力，心氣充足，推動(dòng)血液流動(dòng)全身，濡養(yǎng)臟腑。反之，心氣虧虛，氣虛則血行不暢，瘀血內(nèi)停，心脈失養(yǎng)，則為“不通則痛”和“不榮則痛”。此外，隨著對(duì)冠心病與經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)研究的深入，“絡(luò)病學(xué)說”在冠心病病程中的地位得以提升。吳以嶺[21]指出“孫脈”與“微血管”解剖結(jié)構(gòu)存在相似性，同時(shí)其功能也具有同一性，都具有參與物質(zhì)代謝的功能。因此提出“孫絡(luò)-微血管”的概念。認(rèn)為PCI是有創(chuàng)操作，可“傷氣、耗血”，血運(yùn)重建后血管超微結(jié)構(gòu)受損，因而影響心肌微循環(huán)。李世林[22]研究冠心病PCI術(shù)后中醫(yī)證候的演變規(guī)律發(fā)現(xiàn)，術(shù)后病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛以氣虛為主，實(shí)證以瘀血為要。任慶勇等[23]對(duì)冠心病PCI術(shù)后的中醫(yī)病機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，血瘀、氣虛是PCI術(shù)后的主要病機(jī)之一。薈萃分析表明，氣虛血瘀證貫穿冠心病術(shù)前、術(shù)后，但術(shù)后虛證更明顯[24]。孟偉等[25]研究郭維琴辨治冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)后再狹窄經(jīng)驗(yàn)指出，氣虛血瘀是冠心病PCI術(shù)后的重要病機(jī)。Xi，R.X 等[26]評(píng)價(jià)PCI術(shù)后冠心病(CHD)患者中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的效度、信度和臨床適用性，以符合標(biāo)準(zhǔn)的1050名患者作為研究對(duì)象來評(píng)價(jià)中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)的有效性，結(jié)果表明，氣虛證的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性、陽性似然比、ROC曲線下面積、觀察符合率、Kappa值、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為96.42%、95.34%、96.00%、20.70、0.957、99.52%、0.990、97.02%、94.42%。孫春霞等[27]通過對(duì)冠心病PCI術(shù)后中醫(yī)證候研究表明，心血瘀滯證在臨床癥狀復(fù)發(fā)中扮演重要角色。張辰浩等[28]通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，801名冠心病PCI術(shù)后患者中，氣虛血瘀證占37.20%。駱始華等[29]研究冠心病PCI術(shù)后6月患者的中醫(yī)證型分布發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后中醫(yī)單證型分布以瘀血證、氣虛證為主，復(fù)合證型以氣虛血瘀證最常見。

治療上，益氣活血法是冠心病PCI術(shù)后氣虛血瘀證的治法。郭素芬等[30]研究益氣活血法對(duì)冠心病PCI術(shù)后的臨床療效指出，益氣活血法對(duì)冠心病PCI術(shù)后具有減少心絞痛和心血管事件發(fā)生次數(shù)的療效，同時(shí)對(duì)血液流變學(xué)及脂質(zhì)代謝有改善作用。張立國[31]研究指出益氣活血法對(duì)冠心病介入術(shù)后患者的心肌具有保護(hù)作用。黃國強(qiáng)等[32]探討益氣化瘀湯對(duì)冠心病冠脈介入后氣虛血瘀證患者的臨床療效，指出益氣化瘀湯能改善氣虛血瘀證癥狀積分，降低主要不良心血管事件的發(fā)生率。孟莉等[33]研究益氣活血法對(duì)冠心病合并2型糖尿病PCI術(shù)后患者的作用，將100名冠心病合并2型糖尿病PCI術(shù)后氣虛血瘀證患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，后者在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加上益氣活血類中藥，比較2組之間的心血管事件的發(fā)生差異，結(jié)果表明益氣活血中藥能明顯改善冠心病合并2型糖尿病患者PCI術(shù)后氣虛血瘀證的癥狀及預(yù)后。Li，J等[34]觀察益氣活血類中成藥對(duì)冠心病PCI術(shù)后氣虛血瘀證的療效，將100名患者分為對(duì)照組和治療組，治療組在冠心病常規(guī)二級(jí)預(yù)防基礎(chǔ)上加用中成藥，以臨床癥狀及中醫(yī)證候作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，結(jié)果指出，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。

5 小結(jié)

慢性冠脈綜合征具有高患病率及高死亡率，其臨床癥狀易反復(fù)發(fā)作，易導(dǎo)致患者多次住院等嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。對(duì)于復(fù)雜、多支血管病變患者，盡管不完全血運(yùn)重建使血管得以開通，但血運(yùn)重建后仍存在代謝障礙的問題。因此，達(dá)到血運(yùn)重建和代謝重建的雙重目標(biāo)是減少臨床癥狀和MACE發(fā)生的關(guān)鍵，但目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在開通病變血管后，仍存在微循環(huán)障礙的問題。而中醫(yī)治療具有多靶點(diǎn)、多途徑、雙向性調(diào)節(jié)等作用，從整體出發(fā)，著重于冠心病發(fā)病的“本”、“標(biāo)”和“絡(luò)脈”入手，從微觀世界出發(fā)，在介入術(shù)治療基礎(chǔ)上彌補(bǔ)了微循環(huán)障礙的問題。但缺乏CCS行IR后氣虛血瘀證的大樣本數(shù)據(jù)，仍需要不斷去探索，以達(dá)到“血運(yùn)重建”和“代謝重建”雙重治療目標(biāo)。