口服避孕藥對女運動員前交叉韌帶損傷風險影響的認識進展

楊 璐，徐 妍,2

口服避孕藥對女運動員前交叉韌帶損傷風險影響的認識進展

楊 璐1，徐 妍1,2

1.南京體育學院，江蘇 南京，210014；2.南京市再生醫學工程技術研究中心，江蘇 南京，210046。

前交叉韌帶（Anterior Cruciate Ligament，ACL）損傷在運動人群中非常常見，隨著國內競技體育的發展和群眾體育的普及，ACL損傷的發生率明顯升高；并且由于激素的影響，在各種運動中，女運動員ACL損傷的發生率明顯高于男運動員。ACL損傷帶來短期及長期的不良影響，包括重建手術、長期康復治療和后期患骨關節炎風險增大等，對社會來說也是一個巨大的財政負擔。鑒于ACL損傷對個人及社會的不利影響，預防ACL損傷至關重要。本綜述復習了激素對于女運動員ACL損傷的影響機制，在此基礎上探討口服避孕藥（Oral Contraceptive，OC）對ACL損傷風險的影響以及今后的研究方向。

前交叉韌帶；口服避孕藥；激素；基質金屬蛋白酶；損傷風險；認知進展

ACL是膝關節內重要的韌帶之一，是控制膝蓋前后向穩定和旋轉穩定的重要結構，一旦斷裂，將嚴重影響膝關節的穩定性和運動功能，進而導致關節軟骨和半月板的繼發損傷。ACL損傷在運動人群中非常常見，流行病學研究發現，在各種運動中，女運動員前交叉韌帶損傷的發生率是男運動員的2到9倍，有研究認為這是一種激素效應。雌激素和松弛素均已顯示出通過降低ACL膠原蛋白表達和增加基質金屬蛋白酶的表達而對ACL產生分解代謝作用，而孕酮已被證明具有拮抗作用并促進膠原蛋白含量的增加。激素避孕藥被認為通過改變雌激素、孕酮和松弛素的循環水平來影響ACL的完整性。本文將簡要探討口服避孕藥影響ACL損傷風險的作用機制并分享相關進展。

1 ACL損傷在女性中高發

ACL損傷是一種非常常見的運動損傷，涉及著陸、減速和方向改變，會帶來短期及長期的不良影響，包括重建手術、長期康復治療和后期患骨關節炎風險增大等；對運動員而言，ACL損傷可能導致無法參加體育賽事、甚至長期殘疾以及體育生涯的終結。在一項對足球運動員的研究中，即使ACL被修復，再損傷的風險也會增加，同時損傷肢體的感覺系統運動控制、協調和姿勢也會出現缺陷[1,2]。研究表明，女性ACL損傷的發生率是男性的2至9倍[3]，特別是在足球、籃球、排球和體操等運動項目中，女性的受傷率要高得多[4]。例如，在籃球運動中，女性ACL損傷的概率是男性的3倍[5]；在基礎軍事訓練的橫渡障礙課程時，女性ACL損傷概率比男性多11倍[6]。

造成這種差異的原因可能是解剖和生物力學因素，包括肌肉激活模式不同[7]。同時，越來越多的研究表明，女性的性激素也可能是影響ACL損傷發生率的重要因素，并且由于激素相對易于控制，在ACL損傷前的預防和損傷后的治療上都具有實際的應用意義[8-11]。

2 月經周期與 ACL損傷

男性和女性的一個顯著差異是女性的月經周期，在月經周期的不同階段，女性ACL損傷的發生率不同。Arendt等[5]對38名女大學生運動員進行了研究，相較于月經周期中期，月經來潮之前或之后ACL受傷的風險更高。Myklebust等[12]回顧了挪威手球精英隊女隊員ACL損傷的情況，17名具有正常月經周期的運動員的回顧結果表明，在月經期開始之前或之后的一周內，ACL受傷的風險增加。此外，Ruedl[13]的研究表明，在月經周期的排卵前階段，女性休閑滑雪者發生ACL損傷的可能性更大。

女性ACL損傷的發生率在月經周期的排卵期增加，此時雌激素水平激增，女性ACL損傷可能與激素波動有關，再由月經周期與激素水平之間相關性可以推斷出激素水平與ACL損傷之間的關系。

2.1 月經周期及激素水平波動

月經周期根據卵巢及子宮的形態和功能分為三個階段：卵泡期、黃體期和月經期。卵泡期又稱增生期，一般為月經周期的第1-14天，與周期性募集的卵泡快速生長時期相對應。黃體期又稱分泌期，一般為月經周期的第15-28天，該時期的時間長度相對穩定，而卵泡期的長短變化較大。月經期是月經周期開始的幾天，與卵泡期的早期有所重疊，一般持續3-5天。

月經周期是下丘腦、垂體和卵巢三者相互作用的結果。在該周期不同階段，下丘腦-垂體-卵巢軸的功能活動不同，導致雌激素、孕激素在第28天的平均周期內發生變化[14,15]。在正常的月經周期中，雌激素在第10天上升，在第12天達到峰值。孕激素在第15天上升，在第21天達到峰值。松弛素在第12天上升，并在第14天達到峰值[16,17]。

2.2 激素水平與ACL損傷發生率的關系

ACL主要由膠原組織組成，韌帶的結構完整性高度依賴于膠原含量。I型膠原是ACL的主要原纖維類型，負責韌帶的強度，保證結構完整性，Ⅲ型膠原蛋白則負責韌帶的彈性[19]。基質金屬蛋白酶-1（Matrix metalloproteinase-1，MMP-1）主要負責I型膠原蛋白的降解，并在Ⅲ型膠原蛋白的代謝中起一定作用。值得注意的是，III型膠原主要在損傷后的ACL修復過程中表達，因此與I型膠原蛋白相比，III型膠原蛋白對ACL的結構完整性起的作用可能要小得多[20]。研究證實，人、兔、大鼠的ACL上均存在雌激素、孕激素和松弛素受體[11,21-23]，女性的性激素水平會影響膠原蛋白與MMP1表達之間的這種平衡，從而影響ACL的組成以及ACL的強度[24]，影響ACL損傷的發生率。

2.2.1 雌激素和孕激素 此前的研究推測，雌激素通過刺激韌帶對松弛素的敏感性降低膠原纖維的密度和組織，增加韌帶松弛，并可能對ACL的承載性能產生影響[25]。在雌激素水平升高的情況下，膠原的合成減少，雌激素對肌腱基質組成有影響[11]。雌激素可降低軟組織膠原含量，降低ACL拉伸強度[11,26,27]。當雌激素水平較高時，女性在月經周期的卵泡和排卵期發生更多的ACL損傷[28]。也就是說，雌激素水平的波動可能導致ACL成纖維細胞代謝的改變，這可能導致ACL的結構和組成變化，從而導致女性ACL的脆弱性增加[28,29]。Neugarten等[30]的研究還顯示了雌激素對I型和IV型膠原蛋白產生的抑制作用。Liu[11]等的研究表明，雌激素通過降低膠原蛋白表達和增加MMP表達而對ACL產生分解代謝作用，而孕激素已被證明具有拮抗作用并促進膠原蛋白含量的增加。因此，雌激素水平在月經周期中的波動會對ACL中膠原的代謝產生負面影響，從而導致女性ACL損傷風險增加。

2.2.2 松弛素 松弛素通過降低膠原蛋白表達和增加MMP表達而對ACL產生分解代謝作用[11]，在女性運動員中顯著影響ACL損傷的發生率。松弛素在許多動物中的主要功能是通過刺激MMP的表達來放松恥骨聯合，為分娩做準備，從而放大膠原蛋白的降解[16]。

美國大學體育協會（NCAA）的研究表明，血清松弛素濃度超過6.0pg/mL的女運動員ACL撕裂的可能性約為未達到此閾值的同齡人的4倍。當用雌激素灌注細胞并用松弛素處理細胞時，7位女性供體的ACL樣品也顯示出MMP表達增加和膠原蛋白表達降低。松弛素對雄性供體的ACL樣品無影響[9]，與男性ACL缺乏松弛素受體的觀察結果一致[10]。

值得注意的是，松弛素對膠原組織的影響已被證明可與雌激素或孕激素并用而改變：雌激素可增強松弛素的膠原分解能力，而孕酮可減輕松弛素的作用[16]。此外，在聯合使用雌激素和孕酮治療后，大鼠膝關節韌帶中的松弛素受體表達增加[31]。

圖2 松弛素信號通路[9]

另外，除了可能對ACL或其對損傷的反應能力有直接影響外，激素還可能通過影響神經肌肉系統進而影響ACL的損傷。Zimmerman和Parlee[32]、Posthuma[12]等的研究都表明，在月經周期的不同階段，女運動員的神經肌肉控制程度不同。Sarwar等[33]發現在排卵過程中骨骼肌功能會發生顯著變化。而收縮和放松股四頭肌的能力的改變，表明了排卵過程中膝關節保護性肌肉的剛度發生了顯著變化，雌激素還通過對肌膜的保護作用來影響骨骼肌功能[34]。

3 口服避孕藥與ACL損傷

近年來，使用口服避孕藥（Oral Contraceptive，OC）的女性人數不斷增加。在美國，15歲至44歲的女性中，有82%的女性使用OC；其中14%的女性使用OC并不是為了避孕，而是為了調節月經周期、治療痛經或閉經等[35]。

3.1 OC的概況

OC可以既包含雌激素又包含孕激素，也可以僅包含孕激素；不同OC的劑量不同，有低劑量、中劑量或高劑量制劑。大部分OC由雌激素和孕激素聯合合成類固醇組成，在抑制垂體促卵泡激素和黃體生成素產生和防止排卵方面起著重要作用[35]。早期的OC會阻止卵泡生長、排卵和黃體生成。卵巢類固醇水平較低的新型OC可使卵泡生長，但通常不會發生排卵[36]。OC能抑制下丘腦-垂體-性腺軸，通過抑制月經高峰期的雌激素和孕激素來抑制女性性激素的自然循環波動。然后，它抑制了排卵并阻止了黃體的形成，而黃體是松弛素的主要來源[31]。

3.2 OC與ACL損傷發生率的關系

關于口服避孕藥的使用是否可以預防女運動員ACL損傷，不同的研究得出了不同的結論。較多的研究認為，使用OC通過調節月經周期內激素水平的波動降低了ACL損傷的發生率；也有部分研究認為，是否使用OC對ACL損傷的發生率無影響。

3.2.1 OC可以降低ACL損傷發生率 OC被認為通過改變雌激素、孕酮和松弛素的循環水平來影響ACL的完整性[37]。Nielson等[38]首先提出了OC與運動損傷之間可能存在聯系，在該研究中，使用OC的女足球運動員比未使用OC的女足球運動員受傷少。Liu等[11]則首次通過鑒定來自13名女性和4名男性的ACL標本中的雌激素受體來證明人ACL是雌激素的靶組織，并通過體外研究推測OC可能對ACL有影響。Nielsen等對108名瑞典足球聯賽的女足球運動員進行了為期12個月的跟蹤研究，記錄了所有創傷性損傷，并要求女運動員們填寫了關于月經周期史、避孕藥使用和月經紊亂的問卷。研究結果顯示，OC使用組的創傷性損傷發生率低于非OC使用組，特別是膝蓋和腳踝的損傷發生率。Martineau等[39]的研究顯示，非OC使用的患者的前膝松弛程度高于OC使用者，因此得出結論：OC的使用減少了膝蓋松弛。因此，OC可以減少ACL損傷的一種方法是降低松弛素水平，防止其分解作用[24]。一項對13 355名女性進行的藥物流行病學研究表明，OC的使用與維持手術治療ACL損傷的可能性之間存在保護性聯系[40]。Gray等[7]的研究表明，在15-19歲年齡段，使用OC的女性的ACL重建率比未使用OC的女性低18%。

3.2.2 OC對ACL損傷的發生率無影響 Ruedl等[13]的一項病例對照研究結果顯示，使用OC和不使用OC的女性休閑滑雪者的ACL損傷發生率沒有差異。該研究認為：對于女性休閑滑雪者，使用OC和ACL損傷率無關。Lobato等[41]對女性下樓梯進行了步態分析，發現OC的使用對其無影響，因此認為，使用OC是否可以降低ACL的損傷率仍然值得懷疑。

造成不同結論的原因可能有兩個：（1）是雌激素、孕激素及松弛素之間的相互作用，以及內源性雌激素和孕激素水平受身體和情緒因素的影響，這使整個情況變得更加復雜，ACL及其他軟組織結構以及中樞神經系統處于非常復雜的刺激和生物反饋狀態；（2）是使用的OC配方不同。不同配方的OC中雌激素和孕激素的含量不同，而雌激素和孕激素對ACL的作用是相對的，這可能是導致如上不同結論的最重要的因素。

3.2.3 不同配方OC與ACL損傷發生率的關系 此前很少有研究對不同配方的OC與ACL損傷的關系進行研究，2020年，Konopka等[24]評估了孕激素與雌激素比例不同的OC對大鼠ACL生物化學和生物力學特性的影響，結果顯示孕激素與雌激素的比值更高的制劑導致ACL強度增加、I型膠原表達增加和MMP1表達減少，即孕激素與雌激素比值較高的OC制劑對ACL更有保護作用。

首先，雌激素和孕激素分別對ACL組織具有直接的分解代謝和合成代謝作用。因此，含更多孕激素和更少雌激素的OC使得I型膠原蛋白表達增加、MMP1表達減少和ACL強度增加[24]。其次，ACL主要表達的松弛素受體是松弛素/胰島素樣肽受體1（Recombinant Relaxin/Insulin Like Family Peptide Receptor 1，RXFP1）[42]，雌激素可以通過上調RXFP1來增強ACL對松弛素的反應[9,31]。同時，由于松弛素主要是由黃體生成，而OC通過抑制下丘腦-垂體-性腺軸抑制了黃體的形成，所以OC降低了松弛素水平。松弛素會降低ACL組織中的I型膠原蛋白并增加MMP1表達，降低ACL強度。這些結果表明，雌激素少、孕激素多的OC配方可以通過增加ACL強度來更好地保護ACL免受傷害。

4 結 語

ACL損傷的發生機制十分復雜，越來越多的研究證實，激素發揮著重要的作用。研究激素與ACL損傷的關系，分析OC對激素水平的影響，探討不同劑量OC干預方案的選擇，可以幫助臨床醫生針對女運動員制訂預防ACL損傷的方案，降低訓練和比賽中的ACL損傷發生率，使女運動員受益。運動損傷管理應更多地關注損傷的預防以及識別損傷因素，降低損傷發生率，幫助運動員提高運動水平和延長職業生涯。

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Effects of Oral Contraceptive Use on Anterior Cruciate Ligament Injury Risk in Female Athletes

YANG Lu1, XU Yan1,2

1.R&D Department, Nanjing Sport Institute, Nanjing Jiangsu, 210014, China;2.R&D Department, Nanjing Regenerative Medicine Engineering and Technology Research Center, Nanjing Jiangsu, 210046, China.

The anterior cruciate ligament injury is very common in the sports population. With the development of competitive sports and the popularization of mass sports in china, the incidence of ACL injury is obviously increased. Because of the influence of hormones, the incidence of female athletes ACL injury is significantly higher than that of male athletes in various sports. The short- and long-term consequences of ACL injuries—including reconstructive surgery, long-term rehabilitation, and premature osteoarthritis—are costly. Prevention of ACL injury is critical in view of its negative impact on individuals and society. This review reviewed the mechanism of the effect of hormones on ACL injury in female athletes. On this basis, we explored the impact of oral contraceptives on the risk of ACL injury and the future research direction.

Anterior cruciate ligament; Oral contraceptive; Hormones; Matrix metalloproteinase; RISK of injury; Cognitive progress

1007―6891（2022）02―0054―05

10.13932/j.cnki.sctykx.2022.02.12

2020-05-19

2021-06-15

徐妍，女，1980-，講師，學科研究方向：干細胞誘導及損傷修復。

804.55

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