順鉑腹腔熱灌注聯合靜脈化療治療胃癌療效及對血清IGF-1 VEGF EGFR水平的影響

閔 濤， 劉麗華， 李鑫月， 張思奇

(1.電子科技大學醫學院附屬綿陽醫院/綿陽市中心醫院腫瘤科， 四川 綿陽 621000 2.四川大學生物治療國家重點實驗室， 四川 成都 610000)

胃癌為臨床常見惡性腫瘤，據2015年我國癌癥中心的統計數據顯示，胃癌的發病率、死亡率均居惡性腫瘤的第2位[1]。由于早期胃癌無特異性癥狀和體征，與普通消化道疾病類似，易被忽視，因此較多患者確診時已處于癌癥中晚期，喪失手術治療的最佳時機，對于此類患者，需在充分評估患者疾病分期、年齡、體力狀況、治療風險及意愿等基礎上給予化學藥物治療，以減少惡性腫瘤的復發轉移并改善預后[2]。靜脈化療是目前較為流行且有效的抗癌方案，大部分患者可耐受，但單一靜脈化療腫瘤易復發，療效欠佳。腹腔熱灌注化療(Hyperthemic Intraperitioneal Perfusion Chemotherapy，HIPC)是一種新型的化療技術，其作用原理是將熱療與化療結合，促使癌細胞表面蛋白變性壞死，增加細胞膜的通透性和流動性，從而殺滅癌細胞[3]。近年來隨著分析生物學技術的發展和進步，越來越多研究發現細胞因子，尤其是血清胰島素樣生長因子-1(Insulin-like Growth Factor-1，IGF-1)、血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)、表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)等在胃癌細胞分化、遷移、增殖中發揮著重要作用，與癌變機制存在密切聯系[4]。基于此，本研究通過對比順鉑HIPEC聯合靜脈化療和單純靜脈化療治療胃癌的療效以及對血清IGF-1、VEGF、EGFR水平的影響，以期為胃癌患者治療方式的選擇提供借鑒。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2017年1月至2020年1月電子科技大學醫學院附屬綿陽醫院·綿陽市中心醫院腫瘤科收治的胃癌患者112例。納入標準：①所有病例均伴有不同程度的上腹部不適、消瘦、納差等癥狀，經影像學檢查確診為胃癌，TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期[5]；②卡氏評分(KPS)評分≥60分，預計生存期≥3個月；③身體狀況良好，對本次治療藥物耐受；④依從性良好且自愿參與本研究。排除標準：①消化道梗阻；②凝血功能障礙；③終末期發生腫瘤遠處轉移；④肝、腎功能嚴重障礙。根據患者個人意愿及具體情況采用非隨機同期對照實驗將患者分為觀察組60例與對照組52例。本研究經倫理委員會批準。

1.2治療方法：觀察組予順鉑HIPEC+靜脈化療，靜脈化療選用紫杉醇(辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H20057404)135mg/m2靜脈滴注d1，21d為一個周期，化療6周期。HIPEC于每周期靜脈化療的d1、d8實施，常規留置腹腔灌注管，連接儀器，啟動體外循環熱灌注治療儀，將配制好的50mg順鉑(云南植物藥業有限公司，國藥準字H53021740)+3000mL生理鹽水加熱至38℃恒溫，以100mL/min的流速將藥液灌入腹腔，使藥液在腹腔內保留5～6min，再將灌注液回抽至熱灌注儀，持續灌注60～90min，囑患者每30min變換一次體位，維持腹腔內化療液2000mL以上，視情況予鎮痛、解痙處理，治療結束在腹腔內留置1000mL化療液，外接引流袋，使化療液緩慢流出。對照組：采用紫杉醇+順鉑20mg/m2靜脈滴注d1～d3，紫杉醇用法同觀察組，21d為一個周期，化療6周期。

1.3觀察指標：治療結束4周后行增強CT復查，判定兩組患者近期療效，記錄兩組患者不良反應發生情況，判定采用世界衛生組織(WHO)化療毒性反應標準。采集患者治療前、治療3d后靜脈血3mL，使用E610型化學發光免疫分析儀(羅氏公司)及配套試劑盒測定血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、血管內皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子受體(EGFR)水平。

1.4療效判定：近期療效判定采用WHO(1979)制定的實體腫瘤標準[6]:①完全緩解：胃癌病灶組織完全壞死，持續時間超過4周。②部分緩解：胃癌病灶組織最大直徑縮小≥30%；③病情穩定：胃癌病灶組織最大直徑縮小<30%或增加<20%；④疾病進展：胃癌病灶組織最大直徑增加≥20%或產生新的病灶。完全緩解率+部分緩解率即為治療有效率。

2 結 果

2.1一般資料：兩組一般資料比較具有均衡性(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料對比

2.2近期療效：觀察組近期總有效率為61.67%，顯著高于對照組的36.54%(P<0.05)，見表2。

表2 兩組近期療效對比n(%)

2.3不良反應：兩組不良反應均以Ⅰ～Ⅱ度為主，觀察組惡心嘔吐、骨髓抑制的發生率顯著高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應情況對比n(%)

2.4血清IGF-1、VEGF、EGFR水平：治療前，兩組血清IGF-1、VEGF、EGFR水平對比無統計學差異(P>0.05)；治療后，兩組血清IGF-1、VEGF、EGFR水平均降低，與治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)，且觀察組各指標治療前后差值大于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組血清IGF-1 VEGF EGFR水平對比

3 討 論

近年的調查顯示，我國胃癌患病率和死亡率有所降低，但每年仍有近1/4的惡性腫瘤死亡病例由胃癌導致[7]，這使得胃癌成為臨床防治的難點及研究熱點之一。化療對于胃癌不可或缺。有研究顯示，對于胃癌中晚期患者，聯合化療優于最佳支持治療[8]，但尚未形成統一標準。紫杉醇類、鉑類是臨床常用的化療藥物，能減少癌細胞轉移，但受腹膜彌散屏障作用影響，靜脈化療藥物抵達腹腔時濃度已然較低，無法徹底殺滅癌細胞，而增加藥物劑量濃度又會加重患者不良反應，影響化療效果，因此其臨床應用備受爭議[9]。

近年來HIPEC越來越受到重視，其在腹腔化療的基礎上利用熱療增強化療藥物的熱動力效應，把熱療與化療有機結合，從而提高癌癥治療效果。早前已有研究發現癌組織具有較強的熱敏感性，依靠高溫和藥物相結合產生的的熱力學效應，可提升化療藥物的細胞毒性作用和靶分子反應率[10]。本研究顯示，觀察組近期總有效率為61.67%，較對照組的36.54%更高，提示順鉑HIPEC與靜脈化療聯合治療胃癌的近期療效優于單一靜脈化療。分析可能的原因是[11]：①順鉑在42℃～43℃時對癌細胞的敏感性相比常溫(37℃)狀態下更高，搭配HIPEC能夠產生協同作用，加速癌細胞的變性和壞死，提高癌細胞殺滅效果；②HIPEC能使化療藥物直達腹腔內病灶，高濃度的化療藥物在腹腔內積聚，延長藥物作用時間，加速癌細胞壞死；③腹腔內化療藥物經門靜脈吸收后進入肝臟，能有效抑制肝轉移的癌細胞，進而減少肝功能損害。但值得注意的是，HIPEC和靜脈化療期間不良反應較為常見，可能會影響治療進展及預后。本研究中，兩組不良反應主要以Ⅰ～Ⅱ度為主，并未出現Ⅳ度不良反應及化療相關性死亡，觀察組惡心嘔吐、骨髓抑制的發生率較對照組略高。張群[12]等觀察HIPEC聯合全身靜脈化療組和單純全身靜脈化療組治療胃癌的不良反應，發現兩組不良反應發生率比較并無顯著差異，本研究結果與之相悖，可能與本次研究納入病例對HIPEC和全身靜脈化療藥物不良反應的個體敏感性較高有關，并不能推論到所有胃癌患者身上，后期還需擴大樣本的覆蓋面得到更有力的說服數據。

IGF-1主要由肝臟分泌，參與癌細胞組織增殖、凋亡、分化及轉化。VEGF是具有特異性作用的生長因子，具有促血管生成、抑制細胞凋亡等作用，是可靠的腫瘤標志物。EGFR是酪氨基酸激酶Ⅰ型受體家族成員之一，其過度表達或異常激活會導致腫瘤細胞生長調節失控，因此被認為是治療腫瘤的有效靶點[13]。文獻報道，VEGF、EGFR在胃癌中表達率較高，且分子生物學提示VEGF與IGF-1、EGFR在腫瘤發生、發展過程中有相互協同作用[14]，因此降低胃癌患者血清IGF-1、VEGF、EGFR水平，對于提升化療效果、控制患者病情有重要意義。本研究顯示，受腫瘤細胞增殖影響，兩組治療前血清IGF-1、VEGF、EGFR水平均較高；治療后，兩組血清IGF-1、VEGF、EGFR水平均明顯降低，且觀察組低于對照組，可見順鉑HIPEC聯合靜脈化療可顯著下調患者血清IGF-1、VEGF、EGFR水平，進而提高抗腫瘤效果。分析原因可能是：順鉑HIPEC聯合靜脈化療通過提升化療藥物的抗腫瘤活性，抑制胃癌組織細胞的增殖和分化，加速癌細胞凋亡，同時抑制癌細胞新生血管生成，阻止腫瘤因子和受體結合間的信號傳導，從而降低IGF-1、VEGF、EGFR表達。

綜上所述，順鉑HIPEC聯合靜脈化療治療胃癌的近期療效、患者生活質量、血清IGF-1、VEGF、EGFR改善程度均優于單一靜脈化療，且藥物毒副反應少，值得臨床推廣應用。但本研究仍存在以下不足：如納入樣本量較少、隨訪時間較短等，至于該方案對胃癌患者的遠期療效如何，有待進一步深入研究論證。

本研究結果所示，采用順鉑HIPEC與靜脈化療聯合治療胃癌，不僅短期療效顯著，還能下調患者血清IGF-1、VEGF、EGFR水平，且無嚴重不良反應，不失為除外科治療外可供胃癌患者選擇的理想治療方案之一。