卒中后抑郁的發病機制及生物學指標研究進展

郭子琦　牛曉琳　苑杰

【摘要】? 卒中后抑郁（post-stroke depression， PSD）是患者發生腦卒中后最常見的情緒障礙，其發生嚴重影響患者生活質量及神經功能恢復，同時降低患者遠期生存率，增加家庭及社會負擔，造成不良結局。目前PSD成為臨床工作及研究中的熱點，通過對PSD發病機制及生物學指標進行綜述，為臨床工作的開展提供更多理論支持。

【關鍵詞】? 卒中后抑郁;發病機制;生物學指標

中圖分類號? R749.4? ? 文獻標識碼? A? ? 文章編號? 1671-0223（2022）07-03

腦卒中是最常見的神經疾病，以缺血性腦卒中為主，在卒中發生后兩周至兩年內常發生情緒障礙，其中焦慮、抑郁情緒多見，約1/3的腦卒中患者會發生卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）[1]。國內一項對于246例確診的急性腦卒中患者的研究顯示PSD發病率為29.3%， 平均年齡 64.32±11.30歲[2]。這與國外一項PSD發生率為33.0%的研究結果相近[3]。PSD主要表現為情緒低落、興趣及愉悅感減退或喪失，常伴有軀體不適癥狀，嚴重者出現自傷自殺等行為。研究報道稱[4]，PSD的發生導致生活質量大幅下降以及神經功能恢復延遲。中國一項PSD發病率及結局前瞻性隊列研究中，連續招募全國56家醫院的1148名患者，其中約6.6%的患者有自殺意念[5]。若PSD患者未及時發現和治療，不但嚴重影響其神經功能恢復、降低生活質量，而且增加家庭及社會負擔，甚至造成自殺的結局。

1? PSD的發病機制

1.1? 神經遞質假說

引起PSD的神經遞質主要有5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA），這與抑郁障礙的遞質假說相同。而引起腦內遞質水平變化與腦部疾病密切相關，其中腦卒中患者最易發生遞質紊亂，在腦卒中發生后引起腦組織缺氧從而損傷中腦皮質通路，導致神經遞質通路受損，下降的神經遞質引起抑郁等情緒障礙[6]。國外另一項研究通過檢測卒中后24小時內患者尿液NE、DA、5-HT的代謝物水平證明，基底節病變會引起5-HT遞質合成減少從而導致情感癥狀出現，而腦干病變引起兒茶酚胺類神經遞質的減少導致淡漠癥狀[7]。由此可見，腦卒中后神經遞質的改變可能是合成減少及通路受損，對于神經遞質的改變需做更深入、系統的研究。

1.2? 神經內分泌假說

神經內分泌研究提示[8-9]，PSD與下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）、下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT）有關。HPA是主要的神經內分泌免疫系統，參與調節情緒、免疫及代謝，研究表明[10]，PSD患者存在HPA功能亢進，促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）過度分泌，從而引起皮質醇升高，而高皮質醇血癥常導致卒中后晚期抑郁。PSD患者同樣存在HPT功能失調，Taroza等人[11]研究顯示，甲狀腺軸等位基因變異可導致卒中后焦慮抑郁情緒發生。國內研究顯示[12]，在腦卒中后早期的低甲狀腺素（TSH）水平與PSD的發生密切相關。與PSD有關的神經內分泌機制間存在相互作用，需做進一步研究。

1.3? 神經免疫學假說

臨床研究顯示，炎性細胞因子參與諸多疾病的發生，其中PSD的發生與體內炎癥反應密切相關。腦卒中發生后，病灶引起的促炎因子失調，導致炎癥的擴大和邊緣區域神經元缺失[13]。有研究表明，PSD與白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平密切相關[14]。最近一項臨床試驗薈萃分析得出，抗細胞因子治療可以改善抑郁癥狀[15]。對于炎癥因子與PSD的研究目前僅停留在表面的關聯，缺乏對相關細胞因子的追蹤、觀察研究，對于指導臨床診斷意義尚不明確。

1.4? 社會心理因素

PSD同樣受社會心理因素的影響，國內一項對于100名腦卒中患者為期6個月隨訪的結果顯示，負性生活事件是患者發生PSD的獨立危險因素[16]。研究表明[17]，卒中后3個月發生PSD的關鍵因素是社會支持，在腦卒中后良好的社會支持可減輕護理人員的負擔，改善疾病預后，減少PSD的發生。另一項研究顯示[18]，老年女性患者在發生腦卒中后更易患情緒障礙，其原因可能是男性在面臨社會心理壓力時會主動尋求幫助，避免產生抑郁情緒，且男性具有更好的調節能力。隨著生物-社會-心理醫學模式的展開，社會心理因素在PSD中有很大的影響，需要更深入的結合生物學研究。

1.5? 遺傳因素

研究發現[19]，亞甲基四氫葉酸還原酶 （MTHFR） 和載脂蛋白 E （ApoE） 已被證明與重度抑郁障礙（MDD）和腦卒中的風險增加有關，是腦卒中和抑郁共同的風險因素。Tene O等人[20]研究顯示，CC 趨化因子受體 5 型（CCR5-Δ32）等位基因攜帶者卒中后出現抑郁癥狀的傾向較低，且這一現象在女性中更為突出。然而隨著對遺傳基因的研究結果表明不盡相同，可能與PSD的臨床表型、疾病復雜性、樣本量較小、人群的異質性、單個基因無法解釋疾病所涉及的遺傳變異度等有關。因此，在未來研究中可以通過控制研究對象、減少個體差異、擴大樣本量、采用相同而有效的統計方法，從全基因組角度去篩選抑郁癥的候選基因， 并進一步提升候選基因的重復驗證的一致性，為更好地解釋PSD的遺傳因素提供理論基礎[21]。

2? PSD的生物學指標

2.1? 腦源性神經營養因子（BDNF）

BDNF在認知方面起到重要作用，而在PSD中的發病機制尚不明確。研究顯示[22]，在卒中1個月后，由于卒中引起腦組織缺氧下調BDNF的表達，患有抑郁障礙的患者BDNF水平顯著低于非抑郁患者。一些腦卒中患者在發病前可能存在BDNF水平較低，在腦卒中發病后，增加了抑郁障礙的發生率[23]。傅曉艷[24]等研究證實，在PSD大鼠模型中，BDNF表達過度可減輕大鼠抑郁行為，改善抑郁癥狀。國外一項最新研究顯示[25]，對腦卒中患者進行音樂上肢綜合治療減少PSD，并且可以通過增加BDNF水平改善神經功能。

2.2? 同型半胱氨酸（Hcy）

Hcy水平升高能夠破壞血腦屏障，通過增加活性氧的產生促進神經退行性變和神經遞質的分布[26]。一項對259名腦卒中患者為期1年的隨訪研究顯示[27]，Hcy水平升高與卒中發病1年后發生 PSD 的風險相關。而另一項研究認為Hcy水平與卒中后3個月發生的抑郁障礙有關[28]。國內研究發現，對于確診PSD的患者進行降Hcy治療，3個月后漢密爾頓抑郁量表評分顯著下降[29]。提示Hcy是PSD的危險因素，通過控制Hcy水平可改善腦卒中后情緒障礙。

2.3? 超敏C反應蛋白（hs-CRP）

hs-CRP是機體炎性反應較為敏感的重要指標，常在腦卒中發病急性期明顯升高。臨床研究證實，MDD患者體內具有較高的C反應蛋白（CRP）水平。盧玉振等[30]研究表明，hs-CRP的表達水平與腦卒中的程度和腦組織中炎癥反應程度和神經損傷程度呈正相關。但國外有研究認為腦卒中急性期的炎癥生物標志物hs-CRP與PSD 的相關性較弱，對預測模型的價值可以忽略不計[31]。而一項納入了 13 項隊列研究，涉及 3536 名患者的薈萃分析顯示，卒中急性期較高水平的 CRP 提示 PSD 風險增加[32]。對于hs-CRP是否影響PSD的發生及其作用機制有待進一步深入研究。

2.4? 血脂

Persons JE等人[33]關于抑郁癥與血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的薈萃分析顯示：抑郁癥患者LDL-C顯著降低。然而，一項對于373名急性腦卒中患者為期1個月的隨訪結果顯示：高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低和低密度脂蛋白/高密度脂蛋白水平升高與PSD相關[34]。抑郁癥與PSD患者血脂水平相反，分析其原因可能是PSD屬于外源性抑郁，且高血脂同時是腦卒中的危險因素。國內最新研究顯示[35]，PSD患者抑郁嚴重程度與總膽固醇（TC）、HDL-C水平呈正相關。PSD與血脂水平關系在不同研究中結果不同，可能與量表評定主觀性、實驗設計、統計方法、隨訪時間等不同有關。但PSD與血脂代謝紊亂二者相互作用，互為因果導致疾病發生。

3? 結論

PSD作為神經疾病與精神疾病的交叉領域，不僅影響腦卒中患者的神經功能、日常生活能力的恢復，同時對心理健康造成影響。本文通過對PSD的潛在發病機制及生物學標志物進行綜述，為臨床工作中早期識別PSD提供理論支持，做到PSD的早期發現，改善疾病預后、預防心理健康問題。

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[2022-02-25收稿]