調中散聯合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎臨床觀察

賈志春 徐 偉

潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis，UC) 是一種非特異性的腸道炎癥反應，病變分布于結腸及直腸表面的黏膜層及黏膜下層；以腹痛、腹瀉、黏液性膿血便等為主要臨床表現的炎癥性腸病，本病的病因尚不完全明確，其中遺傳因素、免疫因素及腸道菌群紊亂等均是誘發本病的潛在因素。潰瘍性結腸炎病情易反復，遷延難愈[1]，被聯合國衛生組織列為難治性疾病之一。發病原因目前尚不明確，目前認為與遺傳因素、環境因素、精神心理因素及藥物因素有關，治療主要用水楊酸類、糖皮質激素、免疫抑制劑等藥物進行治療，而氨基水楊酸類藥物仍然是治療潰瘍性結腸炎的一線藥物，目前應用比較廣泛的主要有美沙拉嗪[2,3]。中醫治療潰瘍性結腸炎歷史悠久，取得一定的臨床療效，尤其是近年來應用“伏邪”理論指導潰瘍性結腸炎的治療，取得了比較良好的臨床療效[4,5]。我們基于文獻研究及臨床流行病學調查，結合科室臨床經驗，采用自擬調中散聯合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎取得了比較好的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料病例來源于2020年6月—2020年12月內蒙古自治區人民醫院中西醫結合科及消化內科門診及住院的潰瘍性結腸炎患者。共采集60例患者疾病信息。其中男性患者33例，女性患者27例；男性患者多于女性患者；年齡21～66歲，平均年齡(32.67±19.16)歲；平均病程(5.35±3.27)年。按照隨機數字表法分為治療組和對照組，治療組30例，對照組30例。2組在性別、年齡、病程方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準參照《潰瘍性結腸炎中西醫結合診療共識意見(2017年)》[6]臨床主要表現為：腹脹腹痛，黏液膿血便，伴有肛門墜脹等癥狀，結腸鏡檢查等均支持潰瘍性結腸炎的診斷。

1.2.2 中醫診斷標準符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]關于痢疾的中醫證候診斷標準。

1.3 納入標準①符合上述潰瘍性結腸炎診斷標準和中醫證候診斷標準；②年齡18～68周歲；③簽署知情同意書；④無嚴重心腦血管疾病；⑤治療前未服用抗生素。

1.4 排除標準①其他類型的腸炎，如痢疾、放射性腸病、繼發性腸炎等；②確診或者疑似結腸癌；③哺乳期婦女及孕婦；④未能按要求服藥或不能及時反饋療效。

1.5 治療方法治療組應用美沙拉嗪腸溶片 (0.25 g/片，佳木斯鹿靈制藥公司，國藥準字H19980148)，活動期每次口服1 g，每日4次。病情緩解后，維持治療1周后改為每次口服0.5 g，每日3次。1周后停用美沙拉嗪換用調中散(黃芪30 g，白術15 g，茯苓15 g，山藥15 g，木香12 g，白芍12 g，補骨脂10 g，檳榔10 g，黃連10 g，連翹10 g，五味子9 g，白及10 g，馬齒莧10 g，甘草6 g。濕熱明顯加葛根20 g，黃芩12 g；陽虛明顯加炮附片9 g，干姜9 g；陰虛明顯加熟地黃12 g；血虛明顯加當歸12 g；氣滯明顯加香附15 g等)連續治療5周。對照組單純應用美沙拉嗪腸溶片，活動期每次口服1 g，每日4 次。病情緩解后，維持治療1周后改為每次口服0.5 g，每日3次。連續治療5周。

1.6 觀察指標

1.6.1 臨床癥狀主要癥狀單項記錄與評價：主要癥狀指腹痛、腹瀉、黏液膿血便。主要癥狀評分方法[7]。①腹瀉：正常(0分)：無腹瀉；輕度(3分)：腹瀉每日<4次；中度(6分)：腹瀉每日4～6次；重度(9分)：腹瀉每日>6次。②黏液膿血便：正常(0分)：無膿血便；輕度(3分)：少量膿血；中度(6分)：膿血便為主；重度(9分)：全部膿血便或便新鮮血。③腹痛：正常(0分)：無腹痛；輕度(3分)：腹痛輕微，隱痛，偶發；中度(6分)：腹痛或脹痛，每日發作數次；重度(9分)：腹部劇痛或絞痛，反復發作。

1.6.2 腸鏡檢查結腸黏膜及組織學活檢參照Mayo評分進行分級，治療前后對患者進行分級評分，包括充血水腫、糜爛、潰瘍，正常為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分，病情越重評分越高。

1.6.3 糞便大腸桿菌、乳酸桿菌和雙岐桿菌的變化情況取患者自然排出的新鮮糞便置于厭氧罐并迅速送檢，采用培養基計數法計算菌落：取10 g新鮮糞便，稀釋后取10 μl培養基，48 h后采用培養基計數法計算菌落[以LgN(CFU/g) 表示]接種于瓊脂。

1.6.4 復發情況分別對2組患者在治療結束后3個月、6個月進行隨訪，觀察復發情況。

1.7 統計學方法采用SPSS 23.0 統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，以P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 主要癥狀評分與治療前相比，治療6周后2組患者癥狀均好轉，腹痛、腹瀉、黏液膿血便評分均明顯下降(P<0.05)，且治療組腹瀉、腹痛、黏液膿血便評分顯著低于對照組(P<0.05)。提示調中散聯合美沙拉嗪腸溶片在改善患者癥狀方面優于單純應用美沙拉嗪腸溶片。見表1。

表1 2組潰瘍性結腸炎患者癥狀評分比較 (例，

2.2 結腸鏡積分療效與治療前相比，治療6周后2組均能治療及改善患者的水腫、糜爛、潰瘍的程度，有利于疾病的恢復。2組治療后腸鏡積分療效比較，提示治療組對結腸鏡像改善明顯高于對照組(P<0.05)，提示調中散聯合美沙拉嗪腸溶片在改善水腫、糜爛、潰瘍程度方面優于單純應用美沙拉嗪腸溶片。見表2。

表2 2組潰瘍性結腸炎患者鏡下積分比較 (例，

2.3 患者腸道菌群變化治療后2組大腸桿菌均有一定程度的降低，乳酸桿菌、雙岐桿菌數量均有一定程度升高，但治療組均優于對照組(P<0.05)。提示調中散聯合美沙拉嗪腸溶片在調節腸道菌群方面優于單純應用美沙拉嗪腸溶片。見表3。

表3 2組潰瘍性結腸炎患者菌群變化比較 (例，

2.4 復發情況分別在治療后3個月、半年隨訪復發情況，2組患者均有一定比例復發。但治療組與對照組相比，復發率明顯降低(P<0.05)，提示祛邪通絡方聯合美沙拉嗪腸溶片在預防和減少復發方面優于單純應用美沙拉嗪腸溶片。見表4。

表4 2組潰瘍性結腸炎患者隨訪復發情況比較 (例，%)

3 討論

潰瘍性結腸炎是一種臨床常見的慢性非特異性腸道炎癥反應，易反復發作，遷延難愈，給患者帶來沉重的負擔。研究認為潰瘍性結腸炎的發病與免疫、遺傳因素及腸道菌群等因素相關，目前本病治療以藥物治療為主，西藥主要為氨基水楊酸類、免疫抑制劑及糖皮質激素等，這些藥物在急性期可以控制癥狀，但病情易反復，且長期使用此類藥物也具有較多的不良反應[8，9]。近年來中醫治療潰瘍性結腸研究較多,近期“伏邪”理論成為眾多醫家研究熱點。有研究[10]根據《黃帝內經》中“伏邪”理論提出潰瘍性結腸反復發作的特點與“伏邪”致病特點具有高度一致性，并且運用中醫“伏邪”理論指導潰瘍性結腸的治療取得了一定的進展。

《素問·陰陽應象大論》：“冬傷于寒，春必溫病……”，《素問·金匱真言論》：“夫精者，身之本也。故藏于精者，春不病溫……”。《素問·標本病傳論》：“人有客氣，有同氣”。所謂客氣指新受的邪氣，同氣即原在人體內的邪氣。感邪之后，病邪伏留于人體內，一定的部位遇時而發或正虛自發或新感引動。“潰瘍性結腸炎”屬現代醫學名詞，中醫古籍中無此病名，但“潰瘍性結腸炎”與中醫古籍里提出的休息痢癥狀極其相似，所以大多數專家認為“潰瘍性結腸炎”相當于休息痢。如隋代巢元方在《諸病源候論》里說：“休息痢者……邪氣或動或靜，故其痢乍發乍止，謂之休息痢也”。巢元方對休息痢的闡述揭示了體內伏邪是休息痢反復發作的主要原因。《溫病條辨》也有記載：“休息痢者，或作或止，止而復作，故名休息，故稱難治，其成休息證者，皆以邪伏于絡之故”。并明確指出邪伏于絡是休息痢反復發作的基本病機。潰瘍性結腸炎發病特點：臨床癥狀反復發作、時發時止；潛伏在人體的病灶具有活動性并非靜止，易受內外環境變化影響而觸發本病；活動期的患者初期多有脾氣不足，兼有大腸濕熱、氣血兩燔的臨床表現。從病因病機來看，潰瘍性結腸患者多因情志不暢、飲食不節，損傷脾胃，水谷精微不化反為濕濁之氣，濕濁之氣郁伏于中下二焦，久而化熱。久病及腎造成上盛下虛、中有濕濁內伏的病機，所以表現出脾虛、濕熱阻滯中焦及氣血兩燔的癥狀。因此，基于中醫“伏邪”理論，辨別伏邪的性質，所伏的位置，進行更有針對性的治療，是中醫治療潰瘍性結腸炎的新途徑。本病病程纏綿不愈，易損傷正氣，導致脾胃虛弱，病變后期往往表現為脾腎陽虛的癥狀，以黏液膿血便、腹痛、腹瀉、食欲不振及肛門墜脹等為主要表現。所以治療因當標本兼顧。調中散是基于中醫“伏邪”理論，結合徐偉教授多年治療潰瘍性結腸的經驗總結出自擬之方調中散，治療慢性復發型潰瘍性結腸炎取得了良好的臨床療效。方中黃芪補氣健脾、升陽舉陷、利尿消腫、托毒生肌；白術益氣健脾、燥濕利水；茯苓利水滲濕、健脾補中，三味藥共為君藥，以補氣健脾扶正以托毒外出、利水滲濕止瀉以復脾運。山藥補脾益腎、益氣養陰、固精止帶；補骨脂補腎壯陽、溫脾止瀉，兩者為臣藥，其既可助君藥益氣健脾止瀉，與白術、黃芪合用又可溫補脾腎，起到固先天之腎陽以助后天脾陽之效。黃連清熱燥濕、瀉火解毒；連翹清熱解毒、消腫散結、疏散風熱；馬齒莧清熱解毒、涼血止血、止痢，三藥合用以清熱燥濕解毒、涼血消腫止痢；木香行氣止痛、健脾消食、善行大腸之滯氣，配伍黃連以行氣除里急后重；檳榔殺蟲消積、行氣、利水、截瘧，與木香合用以行氣導滯，令氣化則濕化，氣順則脹消，從而加強“調氣則后重自除”之效；陳皮理氣健脾、燥濕化痰，其辛散通溫，既可助君藥健脾和中，又可助黃連、木香燥濕行氣寬中；白芍味酸，有養血和營、緩急止痛之功，與白術配伍應用起調肝理脾，柔肝止痛之功。白術、陳皮、白芍三者配伍以補脾柔肝、祛濕止瀉；五味子收斂固澀、益氣生津、補腎寧心，其性味酸澀，可收斂以澀腸止瀉，與補骨脂合用可治療脾腎虛寒久瀉不止；白及收斂止血，消腫生肌。以上九味藥共為佐藥，最后配以甘草既助白術、黃芪補脾益氣，助白芍柔肝緩急止腹痛，又起到清熱解毒、調和諸藥之功。諸藥合用，標本兼顧，重在治本，止痛瀉使津液不再外泄，暖脾腎以復生化之機。

現代藥理學研究認為，黃芪具有抑制細胞凋亡、抑制炎癥因子釋放、保護腸道黏膜屏障、調節腸道菌群、保護免疫系統等作用，進而發揮其抗潰瘍性結腸炎的作用[11,12]。白術具有抗炎、保護胃腸黏膜、促進胃腸道蠕動調節胃腸功能等[13,14]。茯苓具有增加結腸組織和血清中的抗炎細胞因子,可顯著降低促炎細胞因子的水平,緩解結腸黏膜損傷及炎癥反應,發揮結腸黏膜保護作用[15,16]。山藥中的有效成分納米山藥多糖通過扶植優勢菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌的生長,抑制致病菌如大腸桿菌、腸球菌、類桿菌的過度生長,恢復腸道菌膜屏障,腸道上皮屏障,達到降低肝臟細菌易位的調節功能[17]。補骨脂可抑制炎癥因子釋放從而降低炎癥反應[18]。黃連通過維持機體內促炎癥因子與抑炎癥因子平衡, 修復局部結腸黏膜免疫功能, 進而維持機體微生態環境穩定, 恢復腸黏膜屏障，可以顯著抑制結腸炎癥狀和局部的病理損傷[19]。連翹通過影響金黃色葡萄球菌細胞壁、細胞膜的完整性從而抑制金黃色葡萄球菌的生長繁殖[20]。馬齒莧可通過抗炎、抗氧化和調節細胞增殖與凋亡發揮多靶點、多通路緩解結腸炎的作用[21]。木香對大腸桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌等多種革蘭陽性菌有明顯的抑制作用。同時對胃腸運動具有興奮作用，可明顯促進胃腸道運動，這也是木香理氣作用的體現[22]。檳榔通過抑制促炎細胞因子及炎癥介質釋放而發揮抗炎作用，檳榔還能夠提高胃腸蠕動[23]。現代藥理學研究表明白芍主具有緩解炎癥損傷、保肝、鎮痛等藥理作用[24,25]。五味子能較顯著地改善結腸組織潰瘍,抑制腸道炎癥反應[26]。白及通過抑制促炎因子異常分泌,并下調NF-κB P65基因及其蛋白表達,從而發揮保護胃黏膜的作用[27，28]。

本研究中治療組在改善主要臨床癥狀如腹痛、腹瀉、黏液膿血便方面優于對照組；治療組在改善患者腸道菌群方面優于對照組；在改善直腸黏膜水腫、糜爛及潰瘍方面優于對照組。證明調中散對于改善潰瘍性結腸患者活動期癥狀有很好的療效，并且有一定的促進腸黏膜修復及炎癥緩解的作用并且可以改善腸道微生態。對2組患者進行3個月、6個月隨訪，發現治療組復發率明顯少于對照組，提示調中散在控制潰瘍性結腸復發方面有很好的效果，優于單純應用美沙拉嗪腸溶片。

綜上所述，通過本次臨床觀察證實中醫“伏邪”理論指導治療潰瘍性結腸有一定的臨床效果，無論是急性期緩解癥狀、減少和延緩復發方面，還是調整腸道微生態方面都有一定的效果。臨床應用安全有效，具有一定的研究價值。本研究為臨床觀察研究，未能準確闡釋內在機制，后面我們將在免疫方面、炎癥因子方面及腸道菌群等方面進行深入研究，解釋中醫“伏邪”理論對于潰瘍性結腸的作用機制，以及調中散在減少和延緩潰瘍性結腸復發的深層機制。