五味子木脂素藥代動力學研究進展*

矯增金 張 立 王金俠 張 澤 侯 燕 陳 民

五味子始載于《神農本草經》，古人稱其有“主益氣，咳逆上氣，勞傷羸度，補不足，強陰，益男子精”的功效。隨著現代藥理研究的不斷深入，五味子潛在的藥理作用與有效成分不斷被挖掘。藥代動力學是一門通過研究生物體對藥物的處理能力，進而指導藥物應用，以期達到精準用藥的學科。具體而言，就是定量研究藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄的一門科學。本文將梳理近些年有關五味子木脂素藥代動力學研究的相關文獻，歸納總結五味子木脂素在生物體內吸收、分布、代謝與排泄規律等藥代動力學過程，并對其藥代動力學研究進行整理，敘述如下。

1 吸收

王曉彤等[1]應用交叉給藥設計，采用HPLC技術測定Wistar大鼠單次單劑量五味子醇提物灌胃后的血液中五味子醇甲、五味子酯甲、五味子醇乙、五味子甲素、五味子乙素及五味子丙素的濃度。結果顯示以上成分經大鼠體內吸收后，在大鼠體內的藥-時數據擬合后均為二室開放模型，并呈現出不同的吸收狀態，其中五味子酯甲AUC值最大，為(66.7±15.6)mg/(L·h)，提示其更易于被體內吸收，進而發揮作用。胡俊揚[2]運用現代液質聯用技術系統，以五味子甲素、五味子乙素和五味子醇甲3種木脂素為監測指標，從細胞和分子水平圍繞生醋五味子進行藥代動力學、組織分布和膽汁排泄等方面研究。研究結果顯示3種木脂素成分在大鼠體內分布廣泛，在肝、心、脾、肺、腎各內臟中均有分布，其中以肝、肺內臟組織中為主要分布，其次為心、腎，脾中分布濃度相對較低。在實驗觀察中，當五味子醋制后，3種木脂素分布較生用時緩慢，其組織分布情況出現先上升后下降趨勢，且分布濃度高于生五味子給藥組。表明五味子經醋制后，可促進木脂素成分在大鼠體內的吸收分布，延緩其成分在大鼠各個組織中的達峰時間，繼而延長有效作用時間。Zhu等[3]研究者分別測定大鼠血漿、肝臟、心臟、脾臟、肺、腎臟組織中五味子乙素的分布情況，其藥代動力學曲線可見雙吸收峰現象，提示存在肝腸循環的可能。同時對各內臟定量分析發現，五味子乙素在肝臟中含量最高，腎臟其次，推測其主要在肝中積累，經腎臟排泄。王寶蓮[4]運用液質聯用(HPLC-MS)分析方法對五味子提取物中含量較高且具有保肝作用的4種木脂素成分，包括五味子乙素、五味子甲素、五味子酯甲、五味子醇甲進行其在生物體內的藥代動力學過程研究，比較急性肝損傷與正常情況下4種成分藥代動力學的區別并對其產生差異的原因進行分析。結果顯示：大鼠灌胃五味子醇提物后0.25 h，4種五味子木脂素的血藥濃度均較高水平,說明4種成分吸收較快；大鼠在灌胃五味子醇提物后的4種五味子木脂素成分在大鼠體內過程符合一級動力學過程,4種木脂素成分達峰時間在6～8 h，體內平均滯留時間在8～12 h,4種木脂素成分中五味子酯甲藥時曲線下面積(AUC)最大,為23.77 mg/(L·h); 五味子乙素最小，為4.92 mg/(L·h);五味子甲素與五味子醋甲成分測居中，分別為9.76 mg/(L·h)與12.28 mg/(L·h)。

Li等[5]研究者通過對大鼠靜脈注射和灌胃五味子藥物制品與五味子醇甲的給藥方式，觀察其藥代動力學，結果表明靜脈給藥五味子醇甲在大鼠體內的消除過程較快。此外，灌胃五味子藥物制品的肝臟首過效應對于五味子醇甲影響較大，是其生物利用度低的主要原因，而五味子制品所含的輔料，會抵消一部分的肝臟首過效應，能夠增加藥效。徐國防等[6]研究五味子乙素在不同性別大鼠體內的藥代動力學的差異。研究結果示：雌性大鼠體內的血藥濃度要遠高于雄性大鼠,其生物利用度約為雄性大鼠的4倍，且雌性大鼠血藥濃度的消除半衰期長于雄性大鼠。Wei等[7]人為研究應用UFLC-MS/MS同時測定五味子中6種木脂素，并通過確定正常與失眠大鼠腦微透析液和腦組織勻漿樣品來檢測五味子木脂素可能穿過血腦屏障(BBB)的成分，進而獲得木脂素在腦中的藥代動力學概況。研究結果顯示：6種木素作為鎮靜催眠成分，可通過血腦屏障，主要分布于下丘腦，在腦內具有完整的藥代動力學過程。結果還表明，2組分析物的藥代動力學參數差異有統計學意義，而失眠組對五味子木脂素的吸收明顯優于正常組。

2 分布

李惠連[8]五味子總木脂素中含量較高且具有護肝作用的五味子醇甲、五味子酯甲、五味子甲素、五味子乙素和五味子醇乙為指標性成分，采用HPLC-MS聯用技術，測定大鼠經灌胃五味子總木脂素后其肝、心、脾、肺、腎組織中各木脂素成分分布含量。結果顯示：五味子醇甲、五味子酯甲、五味子甲素、五味子乙素和五味子醇乙在大鼠的心、肝、脾、肺、腎組織中均有分布，提示五味子木脂素成分在大鼠體內廣泛分布，各木脂素成分在大鼠肝、腎組織中濃度最高，其次為肺、心，在脾中的分布濃度為最低。Ding等[9]對大鼠給藥五味子提取物以研究木脂素在大鼠體內的分布代謝情況，其結果示:γ-五味子醇甲與五味子醇甲的相對靶向指數分別為肝>腎>心>肺>脾和肝>腎>脾>肺>心；藥物在攝取器官的選擇性上分別為肝>腎>肺>脾>心和肝>腎>脾>肺>心，提示出γ-五味子醇甲與五味子醇甲對肝臟選擇性最好，其藥物分布濃度最高，其次為腎臟。荊然[10]通過五味子單味藥及其在甘味顆粒配伍中的藥代動力學過程研究，進而分析五味子主要成分在體內的代謝過程，以及與甘味顆粒中其他藥物相互作用后產生的體內代謝差異。研究結果示：與其他藥物配伍后，五味子醇甲和五味子醇乙在體內的代謝過程發生改變，其生物利用度降低，體內作用時間縮短，但是能夠提高機體對甘草素的利用度及其在體內的存留時間。此外，五味子及其在甘味顆粒配伍中的組織分布研究提示，經灌胃藥液后五味子醇甲與五味子醇乙主要胃、肺、腎分布。而給予大鼠五味子單味藥灌胃后,五味子醇甲可穿過血腦屏障進入腦組織中,其在腦組織留存時間較長,但甘味顆粒予大鼠灌胃后,五味子醇甲未在腦組織檢測到。趙振宇等[11]通過對小鼠灌胃給藥五味子甲素和五味子乙素，研究其在小鼠體內各器官的分布情況。結果顯示:五味子甲素與五味子乙素在小鼠肝臟、心臟、腎臟、腦組織中均有分布。具體為各時間點五味子甲素其肝臟分布濃度高于其他器官，其次為腎臟，心臟和腦的分布濃度較低；此外五味子甲素在肝臟的達峰時濃度顯著高于心臟、腦、腎臟。各時間點五味子乙素其在腦中的分布濃度高于其他器官，其次是肝臟，濃度較低的為腎臟和心臟；此外五味子乙素在腦中的達峰時濃度明顯高于腎臟、肝臟、心臟。胡佳慧[12]通過大鼠灌胃給藥自制研發五味子木脂素自微乳滴丸，研究分析五味子木脂素自微乳滴丸在動物體內的藥動學分布特點，結果顯示五味子醇甲和五味子乙素在肝臟中和心臟中濃度較高，滯留時間較長，提示五味子制劑更有利于肝臟及心血管系統疾病的治療。

綜合以上及既往研究結果表明：五味子木脂素其在體內的分布通常以肝臟為最多，其次為腎臟和脾肺等組織。不同木脂素單體在各組織中存在分布差異，其分布特點與功效學研究中五味子具有保肝降酶、心肌保護、改善能量代謝的作用相互吻合[13]。五味子木脂素組分能夠改善阿爾茨海默病大鼠受損的空間學習記憶能力，這與大多數五味子木脂素能夠通過血腦屏障進入中樞神經系統調節改善學習和記憶障礙相關性代謝產物相關[14，15]。

3 代謝

蘇聯麟等[16]對急性酒精性肝損傷大鼠分別予生五味子、醋五味子醇提液灌胃，應用 UHPLC-QTOF/MS分析大鼠給藥血漿、尿液、膽汁、糞便中的藥物原型物和代謝產物。研究通過峰提取、峰匹配、質譜解析及在線檢索,共鑒定得出6 種木脂素成分及其代謝產物20種，其藥代主要發生脫甲氧基、脫亞甲基及氧化反應。Liu等[17]通過大鼠口服給藥五味子甲素后對代謝產物進行篩選、鑒定，共鑒定出代謝產物51種，包括Ⅰ項代謝物49種和 Ⅱ項代謝物2種。其中在大鼠尿液中鑒定出代謝產物41種，在大鼠膽汁中鑒定出代謝產物28種。此外，發現氧化是五味子甲素的主要代謝方式，包括單氧化、二氧化和羧酸反應等，而甲氧基與聯苯環辛烯為其代謝的主要位點。韋夢瑩[18]通過血漿代謝組學探討五味子木脂素組分治療阿爾茨海默病大鼠后，其在體內代謝物的變化規律。結果顯示：共鑒定出與五味子木脂素組分改善學習與記憶能力的內源性代謝產物15個，主要涉及鞘脂類代謝，丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝、以及亞油酸代謝。此外，五味子木脂素組分在AD大鼠體內主要代謝反應途徑包括羥基化、磷酸化、去甲基化、還原及脫水反應。

有研究者通過給藥AD大鼠五味子合益智仁藥對、單藥五味子、單藥益智仁，然后測定大鼠血漿中原兒茶酸、白楊素、五味子素、戈米辛A、戈米辛B、五味子醇甲、五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素的濃度，進而開展三者的藥代動力學研究。結果表明，五味子合益智仁藥對可以提高原兒茶酸、白楊素，五味子素等以上幾種物質在體內的吸收，并減緩這些成分的部分消除[19]。此外，與正常大鼠相比，口服五味子合益智仁藥對后的AD模型大鼠血漿中的藥代動力學參數發生了顯著變化。皮子鳳等[20]通過研究五味子對糖尿病腎病大鼠的血清代謝組學影響，共鑒定出7種內源性代謝產物，包括5-羥基己酸、棕櫚酰胺、黃尿酸、油酰胺、尿素、硫酸對甲酚及對甲酚葡萄糖苷酸，提示五味子通過影響色氨酸代謝、脂肪酸代謝、腸內菌代謝、嘌呤代謝等通路發揮其治療作用。郭威等[21]采用高分離快速液相色譜-四級桿-飛行時間質譜技術的尿液代謝組學方法研究北五味子與人參共煎劑給藥灌胃大鼠前后的尿液樣本，研究結果顯示經北五味子與人參共煎劑干預后，老年大鼠尿液中的癸二酸、檸檬酸、9,12,13-三羥基十八碳烯酸和十二烷二酸和的含量均有顯著升高，提示五味子共煎劑具有促進脂代謝率、降低血脂和抗氧化的功能。韓紅祥等[22]運用超高效液相色譜/質譜聯用技術，分別對五味子給藥組的大鼠尿液、健康組大鼠和糖尿病并發癥模型大鼠的尿液樣本進行考察研究。通過數據庫檢索及質譜信息匹配，從大鼠尿液中共鑒定潛在生物標記物28種，包括13種正離子模式和15種負離子模式。以上28種生物標記物主要通過影響葡糖醛酸轉化、精氨酸與脯氨酸代謝、腸內菌交互作用、色氨酸代謝等通路，達到影響體內能量、脂質、腸內菌群、氨基酸代謝等多個方面發揮防治糖尿病并發癥的作用。

4 排泄規律

蘇聯麟等[16]對急性酒精性肝損傷大鼠分別予生、醋五味子醇提液灌胃，研究其藥代動力學，結果顯示五味子木脂素都能通過尿液和糞便排出體外, 且尿液是主要的排泄途徑, 生、醋組間差異無統計學意義。李惠連等[8]經過對五味子醇甲、五味子酯甲、五味子甲素、五味子乙素以及五味子醇乙在大鼠尿液與糞便中代謝情況的研究得出結論:5種五味子木脂素類成分在72 h內基本能排泄完全，且在尿液與糞便中的排泄趨勢相對一致，呈現先上升后平衡的趨勢。除五味子酯甲外，其他木脂素類成分在尿液中的原型藥物排泄量明顯高于其在糞便中的排泄量。此外，在5種五味子木脂素成分以原型藥物形式排出體外的總量均小于用藥量的50%，提示木脂素排出體內的形式以代謝消除為主。Wang等[23]通過對大鼠口服給藥五味子乙素，研究其在尿液、糞便、膽汁中的排泄量，研究結果示:五味子乙素在糞便中的排泄率為(5.87±2.48)%，在膽汁中的排泄率為(0.00462±0.00351)%，而在尿液中的排泄率為(0.000 06±0.00010)%。據此可知，五味子乙素在尿液、糞便及膽汁中的排泄量很低，因此推測其主要以代謝物的形式排出。綜合當下已發表的諸多五味子木脂素體內代謝研究結果[24-26]，則不難發現五味子木脂素在肝中代謝率較高，且大多數以代謝產物的形式，或進入膽汁，進行肝腸循環后從糞便中排出體外，或進入血液，在腎臟從尿液排出體外。周淵等[27]運用液-質聯用技術，研究測定五味子甲素、五味子醇甲和五味子乙素3種木脂素成分在大鼠體內組織分布規律。研究結果顯示3種木脂素成分主要分布在肺組織與肝臟中，其次是心臟與腎臟，而以脾臟分布濃度最低。此外，3種木質素在大鼠體內的消除速度存在差異，以腎中最快，推測可能與腎臟是主要的排泄器官有一定關系。

5 結語

近十年來，隨著藥物分析、藥劑學、高等藥化、藥理學、藥代動力學等學科的快速發展，在中藥質量安全分析的規范準則的指導下，中藥藥代動力學研究取得了許多突破性進展。研究中藥材活性成分、組分及其復方制劑在體內吸收、分布、代謝、排泄的量-效關系及動態變化規律，并用于指導中藥材的安全性和有效性評價，對傳統中草藥的開發具有重要意義。五味子含有豐富多樣的化學成分種，包括木質素、揮發油、有機酸、多糖類、無機元素、氨基酸、三萜類等[28]，木脂素作為五味子中主要的生物活性物質，具有益智、鎮靜、保肝降酶、抗腫瘤等多種藥理作用[29，30]。開展五味子木脂素的藥代動力學研究，對于闡明五味子在體內的藥理學作用機制尤為重要，不僅可以觀察五味子對人體的藥理作用，還可根據不同五味子木質素對各個組織、器官的吸收、分布、排泄規律，選擇更合適的木脂素進行藥物研發及治療，以達到最佳療效。因此，基于藥代動力學挖掘五味子木脂素作用機制及潛在作用靶點，具有廣闊的臨床研發和社會應用前景。