八子調腎湯治療腎虛型薄型子宮內膜臨床觀察*

邱 揚 余 潔△ 李麗晶 申彩霞 黃淑卿 趙星衛 黃力婧 徐鶯韜

薄型子宮內膜(Thin endometrium，TE)是指子宮內膜低于能夠獲得妊娠的閾厚度[1]，該閾厚度是在卵泡成熟日或人絨毛膜促性腺激素(Human chorionic gonadotropin，HCG)注射日，超聲測量子宮內膜厚度<7 mm[2]。TE的功能層較薄，胚胎進入內膜后較靠近基底層，其內的活性氧對胚胎不利，容易導致胚胎著床失敗，影響妊娠率。TE的病因與高齡、子宮內膜結核、多次宮腔操作史等有關，部分原因不明。TE在臨床上首先針對病因治療，如抗結核、宮腔鏡下宮腔粘連分離手術等，后續使用如雌激素、阿司匹林等刺激子宮內膜生長、改善內膜血供，但臨床療效不甚滿意，還面臨藥物不良作用大、患者依從性欠佳等問題。TE屬中醫學“月經過少”或“經閉”范疇，認為其發病與沖任損傷、臟腑功能失常及氣血失和有關，臟腑功能失常以腎虛常見，調治多用補腎調腎之法。江門市五邑中醫院常用八子調腎湯治療腎虛型月經病，近年來因國家計劃生育政策的調整，TE病患陡增，運用該方治療TE的比例明顯增加，本研究對其療效進行觀察，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年12月—2020年12月在江門市五邑中醫院婦科診治的TE患者120例，隨機分為3組，每組40例：A組[八子調腎湯聯合戊酸雌二醇片(商品名：補佳樂)組]、B組(八子調腎湯組)、C組(補佳樂組)。A組1例使用非規定范圍藥物，1例未按要求服藥退出研究，實際完成38例；B組1例中途自行停藥退出，1例中途因療效欠滿意要求退出，實際完成38例；C組1例未復診失訪，1例因外出要求中止治療，實際完成38例。A組平均年齡(30.16±4.42)歲；平均病程(27.14±7.32)個月；合并不孕癥有生育需求者22例。B組平均年齡(30.58±4.27)歲；平均病程(28.05±6.53)個月；合并不孕癥有生育需求者20例。C組平均年齡(30.66±4.81)歲；平均病程(28.76±6.88)個月；合并不孕癥有生育需求者21例。3組患者年齡、病程、不孕癥構成比差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入標準①符合TE診斷標準者：在卵泡成熟日(卵泡直徑≥18 mm)或 HCG 注射日，經超聲測量子宮內膜厚度<7 mm。②參考《中醫病證診斷療效標準》[3]中醫婦科腎虛證的辨證標準：主癥：婚久不孕;月經量少，經色暗，經質稀。次癥：腰膝酸軟;腰部疼痛;頭暈耳鳴;性欲減退;足跟疼痛;面色晦黯或有黯斑;發枯易脫。舌脈：舌淡,苔薄,脈沉或尺脈弱。具備至少1項主癥，次癥至少符合3項，結合舌脈即可診斷。③年齡20～38周歲女性患者。④月經周期規律者。⑤排卵功能正常者。⑥基礎性激素水平正常者。⑦至少有一側輸卵管通暢者。⑧宮腔鏡提示宮腔形態正常者。⑨自愿參與本研究并簽署知情同意書者。

1.3 排除標準①子宮畸形等生殖道器質性病變者。②已知或可疑有惡性腫瘤或惡性腫瘤病史者；③合并結核、卵巢早衰、多囊卵巢綜合征等疾病者；④有肝腎功能異常、血栓性疾病等雌激素治療的禁忌證者；⑤合并心肺肝腎等器官嚴重功能不全者；⑥合并嚴重精神心理疾病，無法配合本研究者；⑦患者配偶存在明確男性不育因素者；⑧近3個月有使用激素治療者；⑨過敏體質，已知或懷疑對研究藥物有過敏者。

1.4 治療方法

1.4.1 A組月經第5天開始口服八子調腎湯及補佳樂(拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司生產，國藥準字 J20130009，規格：1 mg)。八子調腎湯組成：枸杞子15 g，菟絲子15 g，女貞子15 g，墨旱蓮15 g，桑椹子15 g，黃精 15 g，沙苑子15 g，覆盆子10 g，車前子15 g，茺蔚子10 g，柴胡10 g，玄參10 g。加減：伴心悸、失眠、健忘者，加炒酸棗仁15 g，五味子6 g；伴納差、腹脹者，加雞內金10 g，陳皮6 g，砂仁(后下)3 g；伴小腹隱痛喜按者，加當歸10 g，白芍15 g。每天1劑，1000 ml水煎煮至 300 ml，分早晚2次服用，連續服用 21 d。補佳樂用法劑量：2 mg/次，每天1次,連續服用21 d。月經第21天加服黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥股份有限公司生產，國藥準字 H20041902，規格：50 mg)轉化子宮內膜使月經來潮，100 mg/次，每天2次，連續服用5 d。

1.4.2 B組月經第5天開始口服八子調腎湯，方藥組成、劑量、加減及煎服法同A組。本組不聯用任何西藥或外治法。

1.4.3 C組月經第5天開始口服補佳樂，用法、劑量及服用時間同A組；月經第21天加服黃體酮膠囊，用法、劑量及服用時間同A組。本組不聯用任何中藥、中成藥或外治法。

1.5 觀察指標①子宮內膜厚度。月經周期第10天開始每天或隔天行陰道或直腸超聲檢查，監測卵泡及內膜情況，在卵泡成熟日或HCG日，取子宮正中標準矢狀切面，測量子宮前后肌層與內膜交界面的最大距離[4]，即雙層子宮內膜厚度。記錄各組治療前、治療第3周期后的子宮內膜厚度。②月經量。參照月經失血圖(PBAC)評估月經量[5]。根據PBAC，每張衛生巾的血染程度分為，輕度：血染面積≤整個衛生巾面積的1/3；中度：血染面積占整個衛生巾面積的1/3～3/5；重度：血染面積基本為整個衛生巾，評分分別為l、5、20分。遺失的血塊大小，<1元硬幣為小血塊,計1分，≥1元硬幣為大血塊，計5分。遺失血量無法用血塊表示，則估計其為記錄量的幾分之幾進行記錄。將每張衛生巾的評分、數量及天數填于衛生巾記數及評分表中。受試者統一使用同一品牌衛生巾。將治療前、治療第3周期后的結果記錄在中醫癥狀分級量化表。③中醫證候積分。將腰膝酸軟、腰部疼痛、頭暈耳鳴、性欲減退、足跟疼痛、面色晦暗或有暗斑、發枯易脫等癥狀，根據無、輕、中、重分別記錄為0分、1分、2分、3分，舌脈具體描述不計分。將各組治療前、治療第3周期后的中醫臨床證候積分記錄在中醫癥狀分級量化表。④臨床妊娠率。以不孕為主癥的患者，排卵后2周或停經>35 d者，行尿妊娠試驗或血清β-HCG檢查，當尿妊娠試驗或血清β-HCG陽性且B超提示宮內見妊娠囊，則確定為臨床妊娠；若首次B超未見妊娠囊且后續復查一直未出現，考慮異位妊娠或生化妊娠者，不認定為臨床妊娠。隨訪記錄停藥后半年內的臨床妊娠情況，統計臨床妊娠率。⑤治療前至停藥后半年內為臨床觀察期，臨床觀察結束后，計算治療前后的中醫證候(主癥+次癥)積分，參考尼莫地平法的計算公式：療效指數=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。痊愈：治療后療效指數≥95%；顯效：治療后70%≤療效指數<95%；有效：治療后30%≤療效指數<70%；無效：治療后療效指數<30%。

2 結果

2.1 子宮內膜厚度3組治療前子宮內膜厚度組間差異無統計學意義(P>0.05)，各組治療前后的子宮內膜厚度差異均有統計學意義(P<0.05)。3組治療后的子宮內膜厚度組間差異有統計學意義(P<0.05)，其中A組與B組比較差異有統計學意義(P<0.05)；A組與C組比較差異有統計學意義(P<0.05)；B組與C組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者子宮內膜厚度比較 [例，M(P25，P75)]

2.2 月經量3組治療前PBAC評分差異無統計學意義(P>0.05)；3組治療前后PBAC評分差異均有統計學意義(P<0.05)；3組治療后PBAC評分組間差異有統計學意義(P<0.05)，其中A組與B組比較差異有統計學意義(P<0.05)，A組與C組比較差異有統計學意義(P<0.05)，B組與C組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組患者月經失血圖評分比較 (例，

2.3 臨床妊娠率A組、B組、C組臨床妊娠率分別為59.1%(13/22)、20.0%(4/20)、19.0%(4/21)。3組中以不孕為主癥的患者治療后的臨床妊娠率組間差異有統計學意義(P<0.05)。A組與B組比較差異有統計學意義(P<0.05)；A組與C組比較差異有統計學意義(P<0.05)；B組與C組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4 中醫證候積分3組治療前的中醫證候積分組間差異無統計學意義(P>0.05)；3組治療前后的中醫證候積分差異均有統計學意義(P<0.05)。3組治療后中醫證候積分組間差異有統計學意義(P<0.05)，其中A組與B組差異無統計學意義(P>0.05)；A組與C組差異有統計學意義(P<0.05)；B組與C組差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組患者中醫證候積分比較 [例，M(P25，P75)]

2.5 綜合療效評估3組的綜合療效比較差異具有統計學意義(P<0.05)。A組與B組比較差異有統計學意義(P<0.05)；A組與C組比較差異有統計學意義(P<0.05)；B組與C組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組患者綜合療效比較 (例，%)

3 討論

“腎藏精”“腎主生殖”“經水出諸腎”，TE發病多以腎虛為基本病機，且常因病久不孕、情志不遂而兼肝郁；因肝郁氣滯或人工流產損傷而合并瘀血內阻；因過度滋補而內生濕熱。故中醫治療多以補腎為基礎，兼以疏肝、活血、清利濕熱。子宮內膜本質上屬有形之“陰血”“陰精”，故補腎又以滋腎陰、養陰血為主要方向。八子調腎湯是以五子衍宗丸為基礎加減化裁而來。方中枸杞子，《本草經集注》云其擅“補益精氣，強盛陰道”，《本草綱目》曰其能“滋腎，潤肺，明目”，為滋肝腎，養精血之良藥；菟絲子，《藥性論》言其“治男女虛冷，添精益髓，去腰疼膝冷，又主消渴熱中”，能平補腎之陰陽，不燥不滯。此二“子”同為補腎之要藥，共為本方之君藥；女貞子、墨旱蓮組成二至丸，與桑椹子、黃精、玄參共湊滋腎益陰養膜之功。《景岳全書》云：“善補陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭”。方中在滋腎益陰之品中加入覆盆子、沙苑子這二味溫腎固精之品，鼓舞陽氣以升發陰精之源泉，寓“陽中求陰”之意。上七味同為臣藥。《傅青主女科》云：“夫經水出諸腎，而肝為腎之子，肝郁則腎亦郁矣。腎郁而氣必不宣……殊不知子母關切，子病而母必有顧復之情，肝郁而腎不無繾綣之誼，治法宜舒肝之郁，即開腎之郁也”。是故方中以柴胡舒肝之郁以開腎之郁，腎氣得宣內膜方得滋養、經水方得調暢。茺蔚子為益母草之果實，擅活血調經，《本草綱目》云其“順氣活血，養肝益心，安魂定魄，調女人經脈，崩中帶下，產后胎前諸病。久服令人有子”，本方以該品祛血中之瘀滯使沖任調暢。車前子功擅清利濕熱，既可祛體內濕熱之邪以免其阻擾沖任，又可除方中補養之品滋膩之弊。柴胡、茺蔚子、車前子三味寓補于通，同為佐藥。諸藥配伍，重在滋腎陰、養精血，且陰陽兼顧、陽中求陰，又疏肝活血、清利濕熱以條暢氣機、除留邪之弊，是故方名用“調腎”而非“補腎”“滋腎”是其意也。

研究提示，八子調腎湯在TE治療上有較好的應用前景，尤其在與補佳樂聯用時，能較單純應用補佳樂進一步增加子宮內膜厚度與月經量、明顯提升臨床妊娠率、改善中醫證候積分、提高治療有效率。子宮內膜厚度與妊娠率直接相關，當子宮內膜厚度<7 mm 時，妊娠率顯著下降，當子宮內膜厚度增加時，妊娠率隨之上升[6-8]。補佳樂能提高血清雌激素的水平，上調子宮內膜雌激素受體的表達，提升子宮內膜對雌激素的反應[9]。八子調腎湯基于“腎主生殖”理論，以滋陰補腎為主要治法組方，現代研究表明，方中菟絲子、女貞子、覆盆子、車前子具有類雌激素樣作用[10-14]，能與補佳樂形成協同作用,促進子宮內膜增殖，增加子宮內膜厚度；另外，沙苑子、玄參有抑制血小板聚集的作用；茺蔚子有降壓調脂作用，均能改善子宮內膜血供，提升子宮內膜容受性[15-18]；柴胡具有抗抑郁抗焦慮作用，對于緩解患者不良情緒、改善患者心理狀態有一定益處[19]。所以，八子調腎湯與補佳樂聯合，能使治療途徑和靶點多樣化，使患者從多方面獲益、療效得到進一步提高。

單純應用八子調腎湯治療TE亦能增加子宮內膜厚度及月經量，雖然其效力似乎略低于單純應用補佳樂，但差異無統計學意義(P>0.05)。在臨床妊娠率與綜合療效對比上，單純應用八子調腎湯與單純應用補佳樂臨床妊娠率相近(P>0.05)，而在改善中醫證候積分方面，前者優于后者且差異有統計學意義(P<0.05)，提示八子調腎湯之療效并不遜色于補佳樂，且在緩解患者腎虛癥狀、改善患者整體狀態方面有著補佳樂所不具備的優勢。楊冬梅等[20]研究發現，中藥聯合任脈灸對薄型子宮內膜患者月經量、經期時間、妊娠率、受孕時間等指標的改善作用優于使用雌孕激素的對照組。寧堅娟等[21]研究發現，應用中藥口服的患者雖然在子宮內膜厚度的提升方面不及使用雌激素的患者，但妊娠率卻更高。這些證據及本研究結果說明，中醫藥是TE治療的有效方法，相較于常規應用的雌激素，中醫藥有其獨特優勢，對于臨床上存在雌激素使用禁忌、明顯不良反應、有嚴重思想顧慮或療效欠佳的患者，中醫藥可能成為使其獲益的治療選擇。

本研究存在的不足在于，由于研究時長及經費所限，研究納入的樣本量較小，病例僅來源于一個醫療機構，且未能對妊娠患者流產率、活產率等遠期妊娠結局進行隨訪統計，對研究結論的推廣造成一定影響。高齡(≥35歲)TE尤其合并生育需求的患者是目前婦科領域較為關注的一類人群，但本研究納入的病例平均年齡約30歲，其中≥35歲者僅26例(22.8%)，對高齡人群代表性不足，故八子調腎湯在高齡TE患者中的療效尚有待招募更多目標人群開展進一步研究。由于技術條件的限制，本研究未能對子宮動脈搏動指數、子宮內膜血流阻力指數等進行彩超監測，故本方對子宮血供的影響尚缺乏客觀數據支撐，有待后續研究跟進。