基于數(shù)據(jù)挖掘和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的中醫(yī)古方 治療冠心病的研究

陳士林　羅贛

摘要目的：基于數(shù)據(jù)挖掘和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究中醫(yī)古方治療冠心病的配伍規(guī)律及作用機(jī)制。方法：從國家人口與健康科學(xué)數(shù)據(jù)共享平臺(tái)提供的中醫(yī)古方數(shù)據(jù)集V1.0中篩選治療冠心病的方劑，通過SPSS Statistics25.0、SPSS Modeler14.1等軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，總結(jié)中醫(yī)古方治療冠心病的用藥規(guī)律。利用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(tái)（TCMSP）、GeneCards等數(shù)據(jù)庫，篩選核心藥物的有效成分、作用靶點(diǎn)及冠心病相關(guān)靶點(diǎn)，使用Cytoscape 3.2.7軟件構(gòu)建核心藥物治療冠心病“有效活性成分靶點(diǎn)疾病”的網(wǎng)絡(luò)圖;通過David數(shù)據(jù)庫進(jìn)行基因本體（GO）和京都基因和基因組百科全書（KEGG）富集分析。結(jié)果：篩選得到141首方劑，總計(jì)313味中藥，其中排名前10的藥物為甘草、人參、當(dāng)歸、茯苓、肉桂、白芍、白術(shù)、陳皮、川芎、干姜;因子分析得到8個(gè)公因子，通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到核心藥物“當(dāng)歸白芍川芎”。對核心藥物進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析得到24個(gè)有效活性成分和5個(gè)核心作用靶點(diǎn);KEGG富集通路主要富集在MAPK、Toll樣受體、PI3KAKT、TNF等信號(hào)通路。結(jié)論：古代醫(yī)家治療冠心病多采用補(bǔ)虛藥、理氣藥、活血化瘀藥，并主要以補(bǔ)益藥為主，其核心藥物主要通過調(diào)節(jié)AKT1、MAPK1等基因及PI3KAKT信號(hào)通路、Toll樣受體信號(hào)通路的表達(dá)實(shí)現(xiàn)治療冠心病的目的。

關(guān)鍵詞數(shù)據(jù)挖掘;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);冠心病;配伍規(guī)律;機(jī)制分析;中醫(yī)古方;MAPK信號(hào)通路

Study on the Treatment of Coronary Heart Disease with Traditional Chinese Medicine

Prescriptions Based on Data Mining and Network Pharmacology

CHEN Shilin，LUO Gan

（Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

AbstractObjective：To explore the compatibility and mechanism of traditional Chinese medicine in the treatment of coronary heart disease based on the methods of data mining and network pharmacology.Methods：Prescriptions for coronary heart disease were screened from the data set v1.0 provided by the national population and health science data sharing platform.Data mining was carried out through software such as SPSS Statistics 25.0，SPSS Modeler 14.1，etc.，and the rule of medication of traditional Chinese medicine（TCM） for the treatment of coronary heart disease was summarized.TCMSP，GeneCards and other databases were used to screen the active ingredients，targets of action and coronary heart diseaserelated targets of core drugs，and Cytoscape 3.2.7 software was used to construct a network diagram of “effective active ingredientstargetsdisease” of core drugs for the treatment of coronary heart disease; David database was used for GO and KEGG enrichment analysis; Results：A total of141 prescriptions were screened，and 313 Chinese medicinals were obtained.The top 10 drugs were Radix et Rhizoma Glycyrrhizae，Radix et Rhizoma Ginseng，Radix Angelicae Sinensis，Poria，Cortex Cinnamomi，Radix Paeoniae Alba，Rhizoma Atractylodis Macrocephalae，Pericarpium Citri Reticulatae，Rhizoma Chuanxiong，Rhizoma Zingiberis.A total of 8 common factors were obtained by factor analysis，the core drug “Angelica sinensisRadix Paeoniae AlbaLigusticum wallichii” was obtained by association rule analysis.A total of 24 active components and 5 core targets were obtained by network pharmacology analysis of core drugs.KEGG enrichment pathway was mainly in MAPK signaling pathway，Tolllike receptor signaling pathway，PI3KAKT signaling pathway，TNF signaling pathway etc.Conclusion：In ancient times，ancient physicians treats coronary heart disease by Chinese medicinal of tonifying deficiency，regulating qi and promoting blood circulation to remove blood stasis.The core drugs mainly regulate the expression of AKT1，mapk1，PI3KAKT signaling pathway and Tolllike receptor signaling pathway to treat coronary heart disease.

KeywordsData mining; Network pharmacology; Coronary heart disease; Compatibility Law; Mechanism analysis;Ancient prescription of traditional Chinese medicine; MAPK signal pathway

中圖分類號(hào)：R285.6;R541.4文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.04.009

冠心病（Coronary Heart Disease，CHD）是由于心臟冠狀動(dòng)脈血管壁內(nèi)血脂沉積導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，引起血管管腔狹窄或阻滯，引發(fā)心肌缺血、缺氧甚至壞死的常見心臟疾病[1]。有調(diào)查研究顯示，我國國民心血管疾病的發(fā)病率有逐年升高的趨勢，在2012—2016年期間，CHD死亡率持續(xù)上升，正逐漸成為威懾人類健康的“殺手”[23]。根據(jù)《中西醫(yī)病名對照大辭典》，CHD可歸屬于“心悸”“胸痹”“怔忡”等范疇，在此疾病方面，中醫(yī)古籍記載了許多寶貴的治療經(jīng)驗(yàn)且效果顯著，但是醫(yī)案散在，無法很好反映用藥規(guī)律，本文基于國家人口與健康科學(xué)數(shù)據(jù)共享平臺(tái)提供的中醫(yī)古方數(shù)據(jù)集V1.0，對中醫(yī)古方治療CHD進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，分析中醫(yī)藥治療CHD用藥配伍規(guī)律，并結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究其作用機(jī)制，為臨床用藥提供新的思路[45]。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)來源基于國家人口與健康科學(xué)數(shù)據(jù)共享平臺(tái)提供的中醫(yī)古方數(shù)據(jù)集V1.0，共收錄了來自《圣濟(jì)總錄》《圣惠》《普濟(jì)方》等百余種古籍的中藥方劑一萬余首，方劑內(nèi)容包括名稱、組成、主治以及功效。

1.2檢索策略基于《中西醫(yī)病名對照大辭典》得到冠心病的中醫(yī)病名，以“心痛”“真心痛”“厥心痛”“胸痹”“怔忡”“心悸”為檢索詞進(jìn)行檢索[6]。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)包含一個(gè)及以上的檢索詞且有明確記載藥物的組成，療效確切。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)剔除沒有配伍意義的單味藥方，刪除重復(fù)以及藥物組成不詳?shù)姆絼?/p>

1.5數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1數(shù)據(jù)庫的建立將檢索得到的方劑錄入Excel軟件建立冠心病用藥數(shù)據(jù)庫。

1.5.2數(shù)據(jù)庫的規(guī)范參照《中華人民共和國藥典》《中藥大辭典》以及《中華本草》對所篩選的中藥名稱予以規(guī)范，如將川附子、川附合并統(tǒng)計(jì)為附子;歸身、歸尾合并統(tǒng)計(jì)為當(dāng)歸;生白芍、白芍藥合并統(tǒng)一為白芍[79]。

1.6數(shù)據(jù)分析

1.6.1數(shù)據(jù)挖掘分析使用Excel統(tǒng)計(jì)藥物使用頻數(shù)、頻率;通過SPSS Statistics 25.0對高頻藥物進(jìn)行因子分析;采用SPSS Modeler 14.1進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到核心藥物。

1.6.2網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(tái)（TCMSP）篩選核心藥物的活性成分和作用靶點(diǎn)，篩選條件設(shè)為口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%，類藥性（Drug Likeness，DL）≥0.18，并結(jié)合已發(fā)表的文獻(xiàn)補(bǔ)充核心藥物活性成分，利用UniProt數(shù)據(jù)庫對作用靶點(diǎn)的蛋白名稱進(jìn)行規(guī)范;利用GeneCards數(shù)據(jù)庫（https：//www.genecards.org），治療靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫（Therapeutic Target Database，TTD，https：//www.db.idrblab.org/ttd/）以及在線人類孟德爾遺傳（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM，https：//www.omim.org/）數(shù)據(jù)庫篩選CHD靶點(diǎn)，通過Excel處理結(jié)果得到藥物與疾病交集靶點(diǎn)，并將共同靶點(diǎn)分別輸入String（https：//www.stringdb.org/）數(shù)據(jù)庫和注釋、可視化與集成發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)庫（The Database for Annotation，Visualization and Integrated Discovery，Davidhttps：//www.david.ncifcrf.gov/），將結(jié)果使用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建相關(guān)網(wǎng)絡(luò)并篩選關(guān)鍵靶點(diǎn)，將生物信息學(xué)分析結(jié)果通過GraphPad Prism 8可視化。

2結(jié)果

2.1數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果

2.1.1藥物頻數(shù)、頻率經(jīng)篩選，共獲得141首方劑，總計(jì)313味中藥，使用頻數(shù)排名在前25的中藥分別是：甘草、人參、當(dāng)歸、茯苓等中藥。見表1。

2.1.2高頻藥物因子分析通過SPSS Statistics 25軟件對高頻藥物進(jìn)行因子分析，得到取樣適切性量數(shù)（KaiserMeyerOlkin，KMO）統(tǒng)計(jì)量為0.640，巴特利特球形度檢驗(yàn)的近似χ2值為963.362，自由度為300，P<0.01（一般認(rèn)為KMO統(tǒng)計(jì)量>0.5，巴特利特球形度檢驗(yàn)P<0.05是做因子分析的前提條件），變量間有顯著的相關(guān)性。使用主成分分析法，最終提取公因子8個(gè)并將藥物歸納，分析高頻藥物因子成分。見表2，圖1。

2.1.3關(guān)聯(lián)規(guī)則分析利用SPSS Modeler 14.1對高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，使用Apriori算法挖掘藥物之間配伍關(guān)系，設(shè)置條件支持度≥8%，規(guī)則置信度≥80%，得到中醫(yī)古方中治療CHD的核心藥物，6條關(guān)聯(lián)規(guī)則，均含有補(bǔ)虛藥并且以補(bǔ)氣、補(bǔ)血藥為主，其中最核心的藥物組合是當(dāng)歸、白芍和川芎，是四物湯和當(dāng)歸芍藥散的核心藥物。見表3，圖2。

2.2網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)果

2.2.1篩選藥物有效活性成分利用TCMSP數(shù)據(jù)庫檢索核心藥物“當(dāng)歸白芍川芎”的化學(xué)成分，剔除沒有靶點(diǎn)的活性成分，并結(jié)合文獻(xiàn)[1013]得到24種有效活性成分，當(dāng)歸有7種，白芍有10種，川芎有9種。見表4。

2.2.2篩選CHD靶點(diǎn)通過檢索GeneCards，TTD以及OMIM數(shù)據(jù)庫，合并去重后共得到7 264個(gè)CHD靶點(diǎn)，經(jīng)過Excel中映射獲得107個(gè)與核心藥物“當(dāng)歸白芍川芎”交集靶點(diǎn)。

2.2.3構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用Cytoscape 3.72軟件構(gòu)建核心藥物對治療CHD有效活性成分靶點(diǎn)疾病網(wǎng)絡(luò)，共含135個(gè)節(jié)點(diǎn)和418條邊;獲得交集靶點(diǎn)導(dǎo)入String數(shù)據(jù)庫，并將得到結(jié)果導(dǎo)入Cytoscape 3.72軟件篩選核心靶點(diǎn)。見圖3～4。

2.2.4生物信息學(xué)分析將交集靶點(diǎn)輸入DAVID數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行生物信息學(xué)分析，包括GO功能和圖3“有效活性成分靶點(diǎn)疾病”網(wǎng)絡(luò)KEGG通路富集分析。以基因數(shù)≥15，錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率（False Discovery Rate，F(xiàn)DR）≤0.01為篩選條件，得到GO功能富集分析發(fā)現(xiàn)，對藥物的反應(yīng)、RNA聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控、凋亡過程的負(fù)調(diào)控、細(xì)胞增殖的正調(diào)控等過程;KEGG富集分析發(fā)現(xiàn)，MAPK信號(hào)通路、Toll樣受體信號(hào)通路、PI3KAKT信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路等。見圖5～6。

3討論

根據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示，CHD有很高的發(fā)病率和致死率，目前臨床使用的藥物主要是他汀類，但他汀類藥物存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如肌肉毒性、糖尿病風(fēng)險(xiǎn)等[1415]。因此挖掘安全有效的方案對臨床治療CHD大有裨益。中醫(yī)認(rèn)為CHD的病機(jī)是以腎虛為主的虛證，郁結(jié)、血瘀、痰濁、內(nèi)毒等相互兼挾、互為因果，實(shí)踐證明中醫(yī)在治療CHD方面獨(dú)具優(yōu)勢[1617]。本研究通過對中醫(yī)古方治療CHD的141圖6KEGG富集分析

首古方及313味中藥進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)使用頻率排列在前10的中藥分別是甘草、人參、當(dāng)歸、茯苓、肉桂、白芍、白術(shù)、陳皮、川芎、干姜，主要涉及補(bǔ)虛藥、理氣藥、活血化瘀藥，符合中醫(yī)治療CHD以益氣活血為主的方法[18]。因子分析通過對高頻藥物進(jìn)行觀測，得到8個(gè)公因子，這提示古代醫(yī)家治療不同證型的CHD時(shí)辨證用藥。四物湯具有活血化瘀、補(bǔ)血行氣、扶正祛邪之功效[19]。陳建昊等[20]采用人參合桃紅四物湯治療101例CHD伴心絞痛患者，療效顯著且安全無不良反應(yīng);現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，當(dāng)歸芍藥散在防治心血管疾病方面具有很大的優(yōu)勢，有調(diào)節(jié)血脂代謝、抗氧化、保護(hù)心肌細(xì)胞等作用[21]。

以“當(dāng)歸白芍川芎”為研究對象，利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探究其治療CHD的潛在作用機(jī)制。篩選得到的有效成分中，阿魏酸具有抗氧化、抗血栓、降低心肌缺血的作用[2224]。有研究發(fā)現(xiàn)藁本內(nèi)酯能夠抑制血管平滑肌細(xì)胞遷移，可防治心血管疾病[25]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)洋川芎內(nèi)酯類化合物具有抗氧化以及舒張血管的作用;川芎嗪可抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖進(jìn)而治療動(dòng)脈粥樣硬化[12，26]。孫健美[27]將240例CHD心絞痛患者隨機(jī)分為2組，其中觀察組給予丹參川芎嗪注射液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可有效改善CHD心絞痛的癥狀。

通過蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析得到AKT1、MAPK1、TP53、TNF等核心靶點(diǎn)，提示這些靶點(diǎn)在核心藥物治療CHD的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。AKT1的表達(dá)能夠有效改善心肌細(xì)胞的凋亡，并且有研究發(fā)現(xiàn)缺乏AKT1的大鼠會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化病變的概率并促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化[2829]。MAPK1在CHD的產(chǎn)生過程中發(fā)揮重要作用，有研究證實(shí)抑制MAPK1表達(dá)能促進(jìn)細(xì)胞自噬進(jìn)而抑制CHD的發(fā)展[30]。腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factorα，TNFα）是TNF中重要的炎癥介質(zhì)，與缺血后心肌功能障礙有關(guān)，血漿中TNFα的水平可以反映CHD患者心臟損害程度[31]。KEGG富集分析結(jié)果表明MAPK、Toll樣受體、PI3KAKT、TNF等信號(hào)通路與CHD密切相關(guān)。Toll樣受體是Ⅰ型跨膜蛋白受體，能夠識(shí)別病原體啟動(dòng)先天免疫應(yīng)答，有研究證實(shí)Toll樣受體在動(dòng)脈粥樣硬化過程中發(fā)揮重要作用[3233]。PI3KAKT信號(hào)通路是一種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，具有多種生物學(xué)作用，在心血管系統(tǒng)中，該通路能夠調(diào)節(jié)血管生成、心肌細(xì)胞凋亡及自噬、生物代謝、炎癥反應(yīng)等過程[3435]。

綜上所述，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘的方法，總結(jié)了古代醫(yī)家治療CHD的用藥及配伍規(guī)律，并運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究核心藥物可能的作用機(jī)制。得到結(jié)果與目前在臨床使用及實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果大致吻合，能夠?yàn)镃HD治療及相關(guān)藥物的開發(fā)提供參考。但本研究仍存在局限性，一是數(shù)據(jù)挖掘方法只能總結(jié)數(shù)據(jù)庫中的共性規(guī)律，結(jié)果往往與中醫(yī)普適性理論較為相近，難以對個(gè)體化的診療提供幫助;二是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)所采用的數(shù)據(jù)庫不太完善，篩選成分沒有確切依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)，因此網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)得到的結(jié)果仍須進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證[36]。

致謝：感謝2020年人口健康共享杯大賽提供此次珍貴的學(xué)習(xí)機(jī)會(huì);感謝國家人口健康與科學(xué)數(shù)據(jù)中心提供數(shù)據(jù)共享平臺(tái)，感謝中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所提供中醫(yī)古方數(shù)據(jù)集。

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（2021-03-04收稿本文編輯：張樂杰）

基金項(xiàng)目：國家自然基金青年基金項(xiàng)目（82003957）——熱毒寧吸入溶液吸入質(zhì)量控制及抑制TLR4介導(dǎo)的炎癥風(fēng)暴發(fā)揮抗急性加重期慢阻肺作用機(jī)制研究

作者簡介：陳士林（1997.06—），男，本科生在讀，研究方向：中藥學(xué)，Email：cslhh0608@163.com

通信作者：羅贛（1986.05—），男，博士，講師，研究方向：中藥吸入溶液質(zhì)量控制和作用機(jī)制，Email：email：luna049@126.com