慢性心力衰竭利尿劑抵抗的發病機制與治療進展

馬妍　任得志　邱克偉　張軍茹

摘要：利尿劑是減輕心力衰竭癥狀、改善血流動力學的核心治療藥物。但隨著病情發展，利尿劑抵抗已經成為心力衰竭治療過程中的障礙。對近年來慢性心力衰竭利尿劑抵抗的文獻進行梳理，從中西醫結合角度探討慢性心力衰竭利尿劑抵抗的發病機制、治療方法，為相關研究提供參考。

關鍵詞慢性心力衰竭;袢利尿劑;利尿劑抵抗;中西醫結合;發病機制;治療方法;研究進展;綜述

Discussionon Pathogenesis and Treatment of Diuretic Resistance in Chronic Heart Failure

MA Yan，REN Dezhi，QIU Kewei，ZHANG Junru

（1 Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine，Xianyang，Shaanxi 712000，China;

2 Shaanxi Traditional Chinese Medicine Hospital，Xi′an 710000，China）

AbstractDiuretics are the core therapeutic drugs for reducing symptoms of heart failure and improving hemodynamics.But as the disease progresses，diuretic resistance has become a stumbling block in the treatment of heart failure.In this paper，we reviewed the literature on diuretic resistance in chronic heart failure in recent years and explored the pathogenesis and treatment of chronic heart failure with diuretic resistance in the view of integrative Chinese and Western medicine，in order to provide reference for related study.

KeywordsChronic heart failure; Loop diuretic; Diuretic resistance; Integrative Chinese and Western medicine; Pathogenesis; Treatment method; Research progress; Review

中圖分類號：R256.2;R541.6+1文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.04.026

慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF）是由器質性心臟病進一步發展出現血流動力學負荷過重，神經體液改變，進而導致心肌重塑、功能異常，是大多數心血管疾病的終末階段和主要死亡原因。據統計，我國CHF患者總人數于2018年已達到450萬，且CHF患病率隨年齡增長顯著上升[1]，目前我國心力衰竭患者住院病死率仍高達4.1%[2]。合理使用利尿劑是心力衰竭藥物取得成功的關鍵和基礎，有液體潴留證據的心力衰竭患者均應使用利尿劑（I，C推薦）[3]，然而利尿劑抵抗現已經成為慢性心力衰竭治療的絆腳石，其發生率可達20%～35%[4]，并且對利尿劑反應鈍化的患者，其近、遠期死亡率明顯增高[5]，因此慢性心力衰竭時利尿劑抵抗仍是一個臨床難題。中醫并無慢性心力衰竭之病名，更無“利尿劑抵抗”一說，根據其證候、病因、病機，多歸于中醫“心水”“水腫”“喘證”等范疇。近年來，關于CHF利尿劑抵抗的發病機制、診斷與治療均受到廣大臨床工作者的關注。我們從中西醫結合角度對CHF利尿劑抵抗的發病機制與治療探討如下。

1現代醫學對CHF利尿劑抵抗的認識

1.1利尿劑抵抗的定義目前利尿劑抵抗尚無標準定義，臨床上通常指在使用足量的利尿劑后，水鈉潴留等癥狀的改善未達到理想狀態。利尿劑抵抗一般表示利尿效率的降低，而Krmer等[6]將其做了1個簡單的量化，認為臨床上每日口服利尿劑呋塞米>80 mg或托拉塞米>40 mg或布美他尼>2 mg，但24 h尿量<800 mL者，為利尿劑抵抗的判斷標準。

1.2利尿劑抵抗的發病機制

目前利尿劑抵抗的發病機制尚未完全明確，其形成機制較為復雜，根據現階段醫學研究成果可以主要歸納為以下5個方面。

1.2.1利尿劑的藥動學及藥效學變化袢利尿劑與血漿白蛋白結合后，通過腎小管上的有機陰離子轉運體分泌至小管液中產生排鈉排水作用，這種利尿作用且有明顯的劑量依賴性，量效曲線呈“S”形，而當心力衰竭發生時，袢利尿劑的量效曲線發生右移和下移，意味著需要更高劑量的利尿劑來實現相同程度的尿液，利尿閾劑量增加，最大利尿效應下降，最終產生利尿劑抵抗[7]。

1.2.2遠曲小管上皮細胞增殖肥大鈉排泄的增加使遠端小管細胞代償性肥大和增殖，其基底外側膜表面積增加，連接小管細胞和集合管主細胞肥大，伴隨這些形態學變化，在遠曲小管和集合管中表達的離子轉運體的數量和活性增加，包括噻嗪類敏感的氯化鈉（NaCl）協同轉運器、上皮鈉離子通道（ENaC）、水通道蛋白（AQP），使鈉重吸收增加，從而減少尿量[8]。

1.2.3心腎綜合征慢性心力衰竭時導致腎灌注壓不足，腎功能受損，鈉濾過減少，使利尿劑排鈉利尿作用減弱。有研究表明，腎單位水平的利尿劑作用減弱可能比利尿劑輸送到腎小管的缺陷更重要，袢利尿劑通過近曲小管上有機陰離子轉運蛋白分泌至管腔，抑制髓攀升支粗段的Na+K+2Cl-共轉運蛋白產生排鈉作用，心腎綜合征時近曲小管分泌利尿劑受損，利尿作用減弱明顯[9]。

1.2.4利尿劑吸收障礙及低白蛋白血癥慢性左心心力衰竭終末期可發展為頑固性全心心力衰竭，全心心力衰竭和慢性右心心力衰竭會出現靜脈回流障礙，導致胃腸道淤血、腸壁水腫，從而引起利尿劑吸收障礙，同時也導致白蛋白吸收障礙，最終形成低蛋白血癥，從而無法與袢利尿劑結合，導致利尿劑抵抗[10]。

1.2.5低鈉、低氯血癥低鈉血癥會激活體內腎素血管緊張素醛固酮（RASS）系統，引起醛固酮增加，從而減少水鈉的排出;同時越來越多的基礎研究表明氯離子是腎鹽敏感的關鍵因素，在1項納入162例長期服用利尿劑的慢性心力衰竭患者的研究發現，低氯血癥患者低利尿效率的概率顯著增加，且低氯血癥存在同時伴隨腎素水平升高、生存率減低[11]。低氯血癥導致的利尿劑抵抗可能是因為氯離子負責調節腎素分泌和球管反饋，同時氯化物可激活利尿劑敏感的Na+K+2Cl-共轉運蛋白所致。

此外，利尿后的鈉潴留、高鹽飲食的攝入、利尿劑與一些藥物的相互作用等，在一定程度上均可減弱利尿效應，增加利尿劑抵抗出現的風險。

2中醫學對慢性心力衰竭利尿劑抵抗的認識

中醫學并無慢性心力衰竭之病名，更無“利尿劑抵抗”一說，根據其證候、病因、病機，多歸于中醫“心水”“痰飲”“水腫”等范疇。歷代各家大多將其病因病機歸于心腎功能失調。《素問·逆調論》指出：“腎者水臟、主津液、主臥與喘?！睆堉倬霸凇督饏T要略·水氣病脈證并治第十四》中描述“心水”的癥狀：“心水者，其人身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫”;巢元方《諸病源候論·水腫咳逆上氣候》中詳述“腎主水，肺主氣，腎虛不能制水，故水妄行，浸溢皮膚而身體腫滿，流散不已，上乘于肺，肺得水而浮，浮則上氣而咳嗽也”;明代王肯堂《證治準繩》曰：“若心氣不足，腎水凌之，逆上而停心者，必折逆氣，瀉其木，補其陽?！崩詈萚12]認為慢性心力衰竭所致的水鈉潴留其發病機制都是通過腎臟實現的。中醫學認為，腎寓真陰和真陽，五臟之陰非腎陰不能滋，五臟之陽非腎陽不能養，慢性心力衰竭病的病機為心氣虛，漸至氣虛及陽，日久及腎，以致心腎陽虛、瘀水內停，屬心腎同病之證。心腎在病理上密切相關，一旦腎之精氣虧虛、元氣無根，則心之陽氣不足、鼓動無力、腎水泛濫，變生心水之證;心腎陽衰，導致痰飲、水濕、瘀血痹阻心脈，氣血運行失暢，久則進一步致心腎氣（陽）虛衰加重，形成惡性循環。

3中西醫結合是治療CHF利尿劑抵抗的新思路

現代醫學對利尿劑抵抗的治療多采用加大利尿劑劑量、改用靜脈用藥、聯合用藥、補充白蛋白、加用改善腎血流藥物、應用新型利尿劑等，并且在病情危急的情況下使用體外超濾等方法，挽救患者的生命，其療效常立竿見影，但卻不持久，且不良反應明顯，容易復發。而中醫在治療利尿劑抵抗方面強調辨證論治、個體化治療，以增強機體功能活動的動力，為利尿劑抵抗的治療帶來一個全新視角，并且能夠提高患者的生命質量，延緩病情進展、改善預后。

3.1現代醫學具有挽救CHF利尿劑抵抗患者生命的有效手段

現代醫學對CHF利尿劑抵抗除常規的生活方式干預，包括限制液體及鈉鹽的攝入，盡量避免與非甾體抗炎藥聯用，防止腎臟血流量的減少，以免降低利尿劑在小管液中的濃度，影響利尿效應。更多的治療策略仍集中在容量超載的管理[13]，而合理的利尿劑應用對于減輕容量超載治療利尿劑抵抗仍起著至關重要的作用。

3.1.1增加利尿劑用量，轉變利尿劑使用方式上文提到，袢利尿劑發揮利尿效應時是呈一個明顯的“S”形曲線。在一定程度上，劑量的加大則會顯著增強利尿效果，臨床醫師在處理利尿劑抵抗時也常采取加大利尿劑劑量的措施，從而有效快速地達到利尿劑“閾劑量”。但相關的一些研究已經證實，大劑量應用利尿劑對慢性心力衰竭患者并不能改善預后，故不推薦單純同一種利尿劑大劑量地應用[14]。與此同時，慢性心力衰竭患者由于體循環淤血出現胃腸道癥狀，口服利尿劑的吸收速度明顯延緩，腎臟的峰值藥物濃度不足，臨床常采用靜脈給藥以減少或避免此類影響。靜脈給藥分為間斷及持續給藥，與傳統的間斷靜脈點注袢利尿劑比較，給予一個負荷量后，持續緩慢泵入利尿劑可在腎小管作用位點長時間保持有效血藥濃度，避免血管內容量波動過大，延緩耐藥性的產生，減輕利尿劑抵抗，并且可以緩解大劑量袢利尿劑所致的不良反應。

3.1.2多種利尿劑聯用袢利尿劑與作用于腎小管其他部位的利尿劑聯用可能會產生“1+1>2”的協同效應。有研究顯示，袢利尿劑與噻嗪類利尿劑聯用進行連貫的腎單位阻斷，不僅有顯著的利尿效果，且能降低慢性心力衰竭患者炎癥介質水平[15]。其機制在于袢利尿劑的長期應用可出現利尿后鈉潴留和遠曲小管的改變，從Henle環排出的鈉會在遠端腎單位被重吸收，長期使用袢利尿劑會使遠端小管細胞代償性肥大和增生，遠曲小管和集合管中表達的離子轉運體的數量和活性增加，而噻嗪類利尿劑敏感的NaCl協同轉運器是遠曲小管中NaCl再吸收的主要通道。但二者的協同效應也會增加低血壓、電解質紊亂，甚至腎功能惡化等不良后果的發生風險，因此應定期監測電解質和腎功能。

3.1.3聯合應用改善腎血流的藥物相關研究已經證實，小劑量的多巴胺可選擇性地擴張腎動脈，增加腎血流量，提高腎小球濾過率和增強心肌收縮力，促進水、鈉排泄，克服利尿劑抵抗，達到控制慢性心力衰竭急性加重的目的[16]。除多巴胺外，前列地爾通過增加心肌細胞環磷腺苷水平，在增加心排血量的同時擴張腎小球動脈，最終增加CHF患者的尿量，其與袢利尿劑的聯用可以緩解利尿劑抵抗，且可改善CHF患者的預后[17]。

3.1.4新型利尿劑的應用托伐普坦是一種用于容量超負荷心力衰竭患者的選擇性血管升壓素（AVP）V2受體拮抗劑，已被證實能在低鈉血癥或不影響腎功能的情況下改善容量超負荷[1819]。血液中的AVP通過調控腎臟集合管水通道蛋白2（AQP2），引起腎臟對水重吸收增加，進而導致水鈉潴留及利尿劑抵抗。托伐普坦則通過增加水排泄量改善慢性心力衰竭癥狀和體征。另外，奈西立肽也可以通過抑制交感活性和RASS系統有益于慢性心力衰竭，抑制鈉水重吸收，迅速改善血流動力學狀態及呼吸困難等癥狀，保護因缺血缺氧而受損的心肌細胞[20]。新進研究也表明，慢性心力衰竭患者因為腎灌注的下降、體循環淤血和缺血缺氧，導致腺苷增加，腺苷反過來又可以降低腎血流量和腎小球濾過率，形成惡性循環，其機制是腺苷通過與腎入球小動脈腺苷A1受體（A1R）結合實現的，A1R拮抗劑通過阻斷A1R介導的NaCl在近端腎小管和集合管中的再吸收，增加水鈉排泄，抑制腎素分泌，提高腎血流量和腎小球濾過率[21]。但是，在一項大型的臨床對照試驗（PROTECT）中，與安慰劑組比較，A1R拮抗劑觀察組并沒有顯示相應的優勢，也并無降低腎損傷發生率，因此，該藥物廣泛應用于臨床還需要更大規模的觀察和研究。

3.1.5超濾超濾用于治療頑固性心力衰竭已有多年的歷史。超濾比傳統藥物療法產生更大、更持久的減容，這一方面已達成共識，一項比較超濾治療與利尿劑治療的薈萃分析結果顯示，超濾療法與利尿劑療法比較可顯著降低再住院率，但對體質量減輕、住院時間和死亡率沒有明顯的益處[22]。超濾在心力衰竭中的應用已被證明能提高利尿反應性，但長期超濾增加患者經濟負擔，遠期療效不肯定，同時有研究發現超濾治療會導致腎功能惡化，并且與死亡率有關[23]。超濾治療之后患者容易出現低血壓、低血鉀、乏力、氣短等癥狀，且容易反復[24]。在一項失代償性心力衰竭（CARRESSHF）試驗中發現超濾組患者血清肌酐明顯升高和神經激素活性升高，不良事件增多[25]。

此外，有學者研究顯示，高滲鹽水聯合利尿劑可以降低晚期CHF患者的全因死亡率，減輕患者的體質量，保留患者的腎功能，其機制認為高滲鹽水可以通過滲透壓使動脈內容量更快恢復，減少了神經內分泌刺激，改善腎小球灌注，從而抵消在各種臨床情況下導致液體超負荷的常見機制[2627]。與此同時，有研究者也發現，糖皮質激素可以使腎臟生成更多前列腺素、NO和多巴胺，從而擴張腎血管、提高腎小球濾過率，克服利尿劑抵抗[28];作為抗炎藥，還可能在心腎綜合征中起到緩解病情的作用。這與糖皮質激素慎用于CHF患者的傳統觀念不同，因其可促進鈉的重吸收，導致水鈉潴留，所以對CHF患者應用糖皮質激素還需要進行更多深入的研究。

3.2中醫藥治療CHF利尿劑抵抗具有獨特優勢在常規西藥標準化治療及體外超濾等措施的基礎之上，配合中醫藥治療，對利尿劑抵抗患者心腎功能的恢復有較好的效果。多項研究也表明，中藥聯合西藥治療比單純使用西藥更能改善利尿劑抵抗。如林潘宏等[29]發現常規治療聯合應用參附注射液能夠減少利尿劑用量，改善心腎功能，顯著降低血清神經內分泌因子和炎性因子水平;任得志等[3031]認為具有陰陽雙補、化瘀利水法的養心合劑可增加利尿劑抵抗患者尿量，降低NTproBNP、血漿AVP及尿液AQP2等;高蕊等[32]發現腎虛血瘀型患者中，聯合加味苓桂術甘湯組的尿量、電解質穩定及心功能改善程度優于單用西藥組;張獻獻等[33]在常規使用西藥的基礎之上，發現益氣溫陽、活血利水法能夠進一步改善患者利尿劑抵抗的情況，尿量明顯增加，心力衰竭癥狀緩解;張成英等[34]研究發現，瀉肺利水法可明顯改善利尿劑抵抗患者血清B型鈉尿肽（BNP）水平，降低血清炎癥介質腫瘤壞死因子（TNFα）、白細胞介素6（IL6）的表達;鄭源等[35]認識到在超濾治療心力衰竭時，超濾液除了尿液之外還有人體內大量的正常津液，超濾治療雖能快速改善患者的水停邪實之癥，緩解氣喘、氣憋等臨床癥狀，但后期易引起氣虛、陽虛乃至陰陽俱虛之證，繼之再次出現水濕內停。互為因果，病情反復，遷延不愈，以至危重階段。在此基礎上，辨證加用中醫藥治療，常能既病防變，減少并發癥的發生。另外，中醫治療水腫的常用方劑也對利尿劑抵抗有明顯改善。有學者對口服五苓散的患者進行了6個月隨訪，發現利尿劑抵抗的發生率明顯減少[36];1項動物實驗研究得出五苓散可通過降低血漿腎素活性和醛固酮濃度來抑制RASS系統，從而誘導大鼠利尿和尿鈉排泄[37]。徐文峰等[3839]采用阿霉素腎病大鼠模型發現豬苓湯組的AQP2 mRNA及AQP2蛋白、AVP，γENaC平均表達量低于模型組大鼠，表明豬苓湯可能通過調控以上通道產生明顯的利尿作用。除了口服湯劑治療外，有學者還創新了一些外用療法，劉淑榮和周淑平[40]在西藥基礎治療的同時加用十棗湯穴位貼敷（甘遂、大戟、芫花均2 g）貼敷于神闕穴位，治療2周，結果發現比單用西藥組尿量增加。丁永勇等[41]于心、脾、腎俞等穴采用隔姜灸治療，結果顯示比單純使用西藥組改善利尿劑抵抗效果明顯。

4問題與展望

現代醫學對于利尿劑抵抗的機制尚未完全明確，近幾年治療上也有一定的進展，但仍有所局限。聯合中醫藥治療可較大程度預防和改善利尿劑抵抗，其治療中應用經方、驗方多樣，標本兼顧，在提高心功能、緩解癥狀、延緩病情進展、改善預后等方面貢獻突出，且能降低利尿劑帶來的不良反應。但目前中醫藥在利尿劑抵抗方面的研究多局限于國內，缺乏高水平實驗研究驗證，且臨床試驗研究均規模較小，缺乏長期臨床監測。另外，單味中藥及其成分對利尿劑抵抗治療機制的實驗研究尚有很大缺口，因而深入探究中醫藥治療利尿劑抵抗的作用機制，為中醫藥臨床應用提供可靠證據，對于擴展中醫藥優勢病種的范圍同樣具有重要意義。

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（2020-09-04收稿本文編輯：芮莉莉）

基金項目：陜西省重點研發計劃項目（2019SF288）

作者簡介：馬妍（1994.11—），女，碩士研究生在讀，研究方向：中西醫心血管臨床與基礎研究，Email：1402460214@qq.com

通信作者：張軍茹（1970.10—），女，博士，主任醫師，研究方向：中西醫心血管臨床與基礎研究，Email：shxzhyzhang@163.com