中醫藥基于核因子κB信號通路調控破骨細胞分化的研究進展

唐魁韓　陳龍　劉平舉　李翔翮　孔令超　盧小龍　孫立

摘要中醫藥治療骨相關疾病療效顯著，其分子生物學機制研究也成為熱點，破骨細胞分化異常導致一系列骨相關疾病發生，中醫藥通過核因子κB（NFκB）信號通路調控破骨細胞分化的研究取得不少進展。本文對中醫藥基于NFκB信號通路的調控破骨細胞分化的研究現狀進行歸納總結，闡明分子生物學機制，指出目前研究不足及未來研究方向，為中醫藥治療骨相關疾病拓展思維。

關鍵詞中醫藥;核因子κB;信號通路;破骨細胞;研究進展

Research Progress of Regulation of Osteoclast Differentiation

TANG Kuihan，CHEN Long，LIU Pingju，LI Xianghe，KONG Lingchao，LU Xiaolong，SUN Li

（1 Graduate School，Guizhou University of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 550001，China; 2 Guizhou Provincial People′s

Hospital，Guiyang 550002，China; 3 Zunyi Hospital of Traditional Chinese Medicine，Zunyi 563100，China）

AbstractTraditional Chinese medicine（TCM）is effective in the treatment of bonerelated diseases，and its molecular biological mechanism has become a hotspot.The abnormal differentiation of osteoclasts leads to a series of bonerelated diseases.Research on the regulation of osteoclast differentiation through NFκB signaling pathway in TCM has made a lot of progress.This paper summarizes the research status of the regulation of osteoclast differentiation based on the NFκB signaling pathway in traditional Chinese medicine，elaborates the molecular biological mechanism，points out the current research deficiencies and future research directions，and expands the thinking for the treatment of bonerelated diseases in TCM.

KeywordsTraditional Chinese medicine; NFκB; Signaling pathway; Osteoclast; Research progress

中圖分類號：R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.04.023

破骨細胞（Osteoclast，OC）是一種多核巨細胞，在骨骼發育和維持中起重要作用，破骨細胞異常活化時的過度骨吸收打破了骨代謝平衡，從而導致各種骨相關疾病發生，如骨質疏松、類風濕性關節炎等[1]。近年來眾多研究發現，部分中藥具有促進成骨分化、抑制破骨、抑制成脂分化、抗炎、抗氧化、免疫調節等作用，可以恢復成骨細胞和破骨細胞之間的平衡，其過程受到一系列細胞因子、信號分子的影響和控制。既往研究對象多為補腎壯骨類中藥[2]，其分子生物學機制也多是基于MAPK、Wnt/βcatenin等信號通路促進成骨方向進行研究[3]，對于調節破骨細胞分化及其分子機制相關研究較少，因此，本文對中醫藥基于經典核因子κB（Nuclear Factor KappaB，NFκB）信號通路調控破骨細胞分化的研究進展進行綜述，為中醫藥調節骨平衡、治療骨相關疾病提供參考。

1NFκB信號通路調控破骨細胞分化的機制

NFκB是哺乳動物體內調控細胞的增殖、分化、炎癥中重要的轉錄因子，參與機體的炎癥反應、免疫應答及其他應激反應。經典NFκB信號通路在靜息狀態下，NFκB與NFκB抑制因子IκBα結合成復合物存在于胞質中，當細胞受到外來刺激時[如NFκB受體活化因子配體RANKL、腫瘤壞死因子α（TNFα）、白細胞介素1（IL1）和白細胞介素6（IL6）等]，激活IκBα激酶IKKs，使IκBα發生磷酸化或泛素化降解并與NFκB分離，隨后NFκB轉移到細胞核內，調節相關基因轉錄，包括誘導破骨細胞分化[4]。NFκB非經典途徑的發生主要是在腫瘤壞死因子受體腫瘤壞死因子受體（TNFR）家族配體（CD40L、CD30L）、B細胞激活因子等的誘導下，相應受體被激活，可促進NFκB誘導激酶NIK活化，進而使蛋白激酶IKKa磷酸化，導致NFκB/p100、NFκB/p105被磷酸化降解，分別形成p52/RelB、p50/RelB異源二聚體調節下游的基因表達。激活的NFκB易位到細胞核并與破骨細胞相關基因的啟動子區結合，包括核因子激活的T細胞核因子1蛋白（NFATc1），NFATc1作為NFκB信號通路下游轉錄調節因子，是破骨細胞形成的關鍵[56]，抑制NFκB信號通路活化能夠有效抑制破骨細胞分化，治療破骨細胞介導的溶骨性疾病如骨質疏松。

2中藥基于NFκB信號通路調控破骨細胞分化

近年來，人們發現不論是單味中藥還是復方制劑，其藥物中活性成分通過調控不同信號通路調控骨代謝平衡。隨著研究深入及萃取技術提高，從中藥中提取活性成分，探討其分子生物機制成為了目前中藥研究領域的熱點。

2.1單味中藥及其活性成分

2.1.1淫羊藿淫羊藿，味辛、甘，性溫，具有補腎陽、強筋骨、祛風濕的功效。淫羊藿苷（Icariin，ICA）是淫羊藿的主要活性成分之一，具有改善心腦血管、調節內分泌及性腺的功能，可促進成骨細胞的增殖和發育，增強免疫功能。淫羊藿苷可抑制破骨前體細胞向破骨細胞分化，同時降低NFκB、RANKL的基因和蛋白表達，抑制破骨細胞的活性[7]。Kim等[8]發現淫羊藿苷通過抑制RANKL調節TRAF6/NFκB/ERK信號通路抑制Raw264.7細胞向破骨細胞分化。淫羊藿苷在體外同樣具有抑制破骨細胞的形成和功能[9]，機制是通過抑制IκBα降解，從而抑制RANKL誘導的RAW264.7細胞中NFκB和MAPK信號通路的激活來實現的。大花淫羊藿苷A（Ikarisoside A）是從淫羊藿分離出的天然黃酮類化合物，具有抗炎作用[10]，其通過降低cFos和NFATc1的表達，降低了破骨細胞分化的主要調控因子NFATc1的轉錄活性[11]。核轉錄因子激活蛋白1（AP1）和NFκB結合位點存在NFATc1基因的啟動子區域內[12]，大花淫羊藿苷A抑制NFκB受體激活蛋白配體（RANKL）誘導的NFκB轉錄以及IκB和p65的磷酸化，同時抑制了RANKL激活的AKT信號。Xiong等[13]發現淫羊藿及其衍生物通過抑制IκB激酶IKK激活，抑制NFκB信號通路。Rebhun等[14]也發現淫羊藿提取物作用于卵巢切除術后大鼠能改善其骨密度，其機制是抑制了破骨細胞分化過程中NFκB信號通路激活。

2.1.2丹參丹參，味苦，性微寒，具有活血祛瘀、通經止痛、清心除煩、涼血消癰等功效。丹參酮ⅡA（TanshinoneⅡA，TanⅡA）是丹參中提取的具有抑菌作用的脂溶性菲醌化合物，近年來有研究報道丹參酮ⅡA具有抑制腫瘤細胞增殖、促進凋亡、抑制轉移等抗腫瘤作用[15]。早期研究發現，TanⅡA抑制RANKL激活ERK、AKT、NFκB信號通路抑制破骨細胞骨吸收活性[16]。TanⅡA降低了患有骨質疏松癥的小鼠的骨折傾向和骨量減少程度，同時TanⅡA也提高了實驗小鼠的骨強度、骨基質中的礦物質和膠原[17]，其機制是TanⅡA抑制NFκB和其目標基因TNFα、iNOS和COX2的激活，同時促進了TRAF1和IAP1/IAP2在骨細胞中的表達，證實了TanⅡA可能是未來抗骨質疏松潛在制劑。Cheng等[18]發現丹參酮ⅡA通過抑制NFκB、PI3kinase/AKT、MAPK信號通路和轉錄因子NFATc1的激活而抑制RANKL誘導的破骨細胞生成。丹參酮Ⅵ（Tanshinone Ⅵ，TanⅥ）是從丹參中提取的一種二萜類化合物，廣泛應用于臨床預防心臟病、關節炎等炎癥相關疾病，TanⅥ可通過抑制RANKL和NFκB表達抑RAW 264.7細胞向破骨細胞分化[19]。

2.1.3補骨脂補骨脂，味苦、辛，性溫，具有補腎壯陽、固精縮尿、溫脾止瀉、納氣平喘等功效。補骨脂素（Psoralen，PUVA）作為補骨脂的主要成分，具有抑菌、抗腫瘤、止血和心血管作用，并能促進骨形成抑制骨吸收，用于治療骨質疏松癥[2021]，既往研究發現補骨脂素通過ERK、JNK和p38途徑刺激成骨細胞增殖的同時，還顯著增加了NFκB的表達，表明補骨脂素可能通過NFκB信號通路誘導細胞增殖[22]。新補骨脂異黃酮（Neobavaisoflavone，NBIF）是從補骨脂中分離到的異黃酮類化合物，具有顯著的抗炎和抗癌作用。NBIF通過P38/MAPK通路在體外刺激成骨[23]，最近Chen等[24]發現NBIF通過阻止RANKL誘導的TRAF6和cSrc激活，NFκB、MAPKs和AKT通路激活，鈣振蕩和NFATc1轉移來抑制破骨細胞的生成和功能。

2.1.4巴戟天巴戟天，味甘、辛，性微溫，具有補腎陽、強筋骨、祛風濕的功效。巴戟甲素（Bajijiasu）從巴戟天藥材中分離得到的低聚糖單體，補腎益腦活性，能顯著增強記憶活動和抗老年癡呆，并能抑制氧化應激，抑制破骨細胞生成[25]。巴戟甲素通過阻止IκBα退化抑制NFκB轉錄活動，同時直接影響下游NFATc1激活，抑制破骨細胞形成和骨吸收[26]，提示巴戟甲素對溶骨性骨病具有潛在的作用。

2.1.5大葉骨碎補大葉骨碎補，味苦，性溫，具有活血化瘀、補腎壯骨、祛風止痛的功效。左旋表兒茶精3OβD吡喃阿洛糖苷[（-）epicatechin 3OβDallopyranoside，ECAP]是大葉骨碎補根莖中含三萜成分，Hsiao等[27]發現，ECAP能降低卵巢切除引起的小鼠骨質疏松癥，其機制是通過抑制和IκBα的磷酸化和核易位，抑制RANKL誘導的NFκB通路的激活，同時抑制NFATc1表達，抑制成熟破骨細胞的骨吸收活性。

2.1.6續斷續斷，味苦、辛，性微溫，具有補肝腎、強筋骨、續折傷等功效。Zhang等[28]通過系統藥理學分析證明續斷可以調節成骨細胞增殖、分化和礦化通過調節MAPK、NFκB和TLR4信號通路。其有效成分之一熊果酸（Ursolic Acid，UA）廣泛存在于多種中草藥之中，UA已被證明可誘發成骨基因的表達[29]，并能通過抑制NFκB和JNK信號通路激活來抑制破骨細胞的形成。

2.1.7麝香麝香，味辛，性溫，具有開竅醒神、活血通經、消腫止痛的功效。麝香酮（Muscone，MUS）是從麝香經蒸餾提取得到的活性成分之一，具有抗炎、治療心肌梗死、緩解疼痛和促進骨折愈合等作用[3031]。MUS在體外能顯著減少破骨細胞的數量和抑制破骨細胞功能減，其機制是抑制了RANKL誘導的TRAF6與RANK的結合，從而阻斷NFκB和MAPK通路，抑制IκBα、p65和p50的磷酸化以及p65的核易位，在體內MUS可預防卵巢切除術后大鼠的骨丟失，是絕經后骨質疏松癥的一種潛在的治療藥物[32]。

2.1.8石菖蒲石菖蒲，味辛、苦，性溫，具有化濕開胃、開竅豁痰、醒神益智的功效。石菖蒲中分離的木質素類單體Tatarinan O（TO）、Tatarinan N（TN）和Tatarinan T（TT）抑制RANKL誘導的破骨細胞生成[33]，其中Tatarinan N抑制RANKL誘導IκBα下調、p65的磷酸化和核轉移，TN通過阻斷NFκB信號通路減少RANKL誘導的破骨細胞分化，對骨質疏松等疾病可能具有治療作用[34]。

2.1.9遠志遠志，味苦、辛，性溫，具有安神益智、祛痰、消腫等功效。遠志皂苷（Tenuigenin，TNG）系指藥材遠志中存在的皂苷類物質，TNG具有抗炎、抗癡呆、抗氧化等多種生物和藥理活性在中醫中被廣泛應用[35]，用于治療失眠、神經癥、癡呆等。Yang等[36]發現TNG在體外有效地抑制了RANKL誘導的破骨細胞形成，機制是其延緩了IκBα降解并抑制p65的核轉位，抑制NFκB的激活，同時在體內有效地抑制了破骨細胞的活性，表明TNG可能有助于預防或治療骨質疏松癥、腫瘤骨轉移和炎癥引起的骨丟失等溶骨性疾病。

2.1.10皂莢皂莢，味辛，性溫，微毒，具有祛風痰、除濕毒、殺蟲的功效。棘囊酸（Echinocystic Acid，EA）是從皂莢果實中分離得到的一種五環三萜化合物，具有強大的抗氧化、抗炎和抗腫瘤特性[37]。Yang等[38]通過RANKL誘導骨髓巨噬細胞向破骨細胞分化，但經過EA預處理后，其p65的磷酸化和IκBα的降解受到抑制，表明EA可以抑制NFκB通路的激活抑制破骨細胞生成。

2.1.11甘草甘草，味甘，性平，具有補脾益氣、清熱解毒、祛痰止咳、緩急止痛、調和諸藥的功效。甘草酸（Glycyrrhizic，Gly）甘草酸是甘草中最主要的活性成分之一，屬于三萜化合物，具有肝保護作用和抗炎作用[39]。Ramli等[40]報道Gly對糖皮質激素誘導的骨質疏松癥療效顯著。Yin等[41]發現Gly能抑制破骨細胞的形成和骨吸收功能，并能改善卵巢切除術后小鼠的骨質疏松，機制主要是通過抑制RANKL誘導NFκB和ERK通路激活。

2.1.12人參人參，味甘、微苦，性微溫，具有大補元氣、補脾益肺、生津止渴、安神定志等功效。人參皂苷（Ginsenoside，GSS）是人參主要活性成分，具有抗衰老、抗癌、調節免疫系統等[42]。先前研究表明，GSS在去卵巢的大鼠中具有抗骨質疏松活性[43]。Cheng等[44]發現人參皂苷Rb1抑制了RANKL誘導NFκB的激活，阻止了p65的核移位，同時抑制NFκB下游因子cfos和NFATc1水平，抑制JNK和p38的磷酸化，認為人參皂苷Rb1可以作為一種潛在的預防和治療絕經后骨質疏松癥的中藥。

2.1.13黃芪黃芪，味甘，性微溫，具有補氣固表、托毒排膿、利尿、生肌的功效。毛蕊異黃酮（Calycosin）是黃芪中提取得到的黃酮類化合物，具有抗腫瘤、抗炎的作用[45]，并具有成骨能力[46]。毛蕊異黃酮能夠抑制破骨細胞分化和骨吸收[47]，其機制是抑制NFATc1表達和RANKL誘導的NFκB、MAPKs信號通路激活，表明毛蕊異黃酮具有治療骨質流失相關疾病的潛力。紅芪是豆科植物多序巖黃芪的干燥根，紅芪提取物中毛蕊異黃酮能夠促進骨髓間充質干細胞和顱骨成骨細胞的成骨分化活性[48]，是良好的骨誘導活性因子。

2.1.14柴胡柴胡，味辛、苦，性微寒，具有和解表里、疏肝解郁、升陽舉陷、退熱截瘧的功效。柴胡皂苷（Saikosaponin）是柴胡的主要化學成分和生物活性成分，具有抗炎、免疫調節、抗菌和抗病毒作用。Zhou等[49]發現柴胡皂苷a（Saikosaponin a，SSa）顯著抑制RANKL誘導的IkBα的磷酸化以及NFκB/p65的磷酸化，表明SSa通過抑制Iκb激酶（IKK）抑制RANKL誘導的破骨細胞形成，SSa有可能成為治療骨質疏松等破骨細胞相關疾病的潛在藥物。

2.1.15姜黃姜黃，味辛、苦，性溫，具有破血行氣、通經止痛的功效。姜黃素（Curcumin）是從姜科姜黃屬植物姜黃、郁金、莪術等的根莖中提取出來的一種脂溶性多酚類化合物，在姜黃中含量最高，具有抗炎、抗氧化、抗菌、增強免疫功能、促進血液循環等作用[50]。早期研究發現姜黃素能通過抑制NFκB信號通路活化而抑制RAW264.7破骨細胞形成，這過程與抑制IKK的活化、IκBα的磷酸化及降解有關[51]。徐子涵[52]發現姜黃素通過抑制Ird3a的磷酸化和Ird3a的降解，減少了p65的核易位，從而抑制NFκB活化，進而達到抑制RA患者破骨細胞生成的作用。姜黃素類似合成物UBS109也可以刺激成骨細胞中Smad4的核移位，抑制破骨前細胞中p65的核移位從而抑制NFκB活性[53]。

2.1.16蓮子心蓮子心，味苦，性寒，具有清心安神、交通心腎、澀精止血的功效。甲基蓮心堿（Neferine，Nef）是從蓮子心中提取出的一種雙芐基異喹啉類生物堿，具有降壓擴血管，抗血小板聚集，抗氧化等作用[54]，甲基蓮心堿通過抑制IκBα降解從而抑制RANKL誘導NFκB信號通路的激活，同時還可以促進MC3T3E1胚胎成骨細胞的成骨分化和骨結節形成，并呈劑量依賴性[55]。證明甲基蓮心堿在防治破骨細胞介導的溶骨性疾病方面顯示出治療潛力。

2.1.17百部百部，味甘、苦，性微溫，具有潤肺下氣止咳、殺蟲滅虱的功效。新對葉百部堿（Neotuberostemonine，NTS）是百部科植物的活性化合物之一，常用于治療慢性咳嗽、哮喘等呼吸系統疾病[56]。Yun等[57]發現NTS可降低RAW264.7細胞p65的磷酸化水平，同時降低了破骨細胞發生的轉錄因子NFATc1的表達，表明NTS通過阻斷NFκB通路抑制RANKL介導的破骨細胞形成。

2.1.18穿心蓮穿心蓮，味苦，性寒，具有清熱解毒、涼血消腫的功效。穿心蓮內酯（Andrographolide，AP）是穿心蓮的是中藥穿心蓮的主要有效成分之一，屬于二萜內酯類化合物，具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗腫瘤及免疫調節等作用。既往研究發現穿心蓮內酯不僅能夠抑制RANKL誘導的破骨前體細胞破骨分化[58]，同時也具有促進成骨分化，增加骨合成代謝的作用[59]。穿心蓮內酯通過影響NFκB信號通路進而抑制破骨細胞代謝[60]，在促進成骨方面，丁丁等[61]發現穿心蓮內酯能夠抑制TNFα對BMSCs引起的p65入核及NFκB信號通路的激活從而保護和促進成骨分化。

2.1.19冬凌草冬凌草，味苦、甘，性微寒，具有清熱解毒、活血止痛的功效。冬凌草甲素（Oridonin，ORI）是從冬凌草中提取出來的一種四環二萜類的天然有機化合物，具有抗腫瘤、抗炎、抗微生物等多種藥理和生理作用[62]，ORI通過抑制破骨細胞分化來調節骨代謝，其機制是下調破骨細胞形成過程中NFκB通路的轉錄輔激活因子（Ifrd1）的表達和IκBα磷酸化，進而影響破骨細胞形成過程中p65的核移位，因此Xie等[63]認為ORI具有雙重活性，促進骨形成的同時能抑制骨吸收。

2.1.20龍膽龍膽，味苦，性寒，具有清熱燥濕解讀、清瀉肝膽的功效。龍膽苦苷（Gentiopicroside）是傳統中草藥龍膽的主要活性成分，已被證明具有多種生物學特性，包括抗傷害感受、抗炎和保護肝臟的活性。Chen等[64]發現龍膽苦苷通過抑制p65的磷酸化，有效抑制RANKL刺激的骨髓巨噬細胞中破骨細胞形成相關標記基因的表達，認為其可能是一種很有前途的治療骨質疏松癥的藥物。

2.1.21絞股藍絞股藍，味苦，性寒，具有消炎解毒、止咳祛痰的功效，廣泛用于治療慢性炎癥、動脈粥樣硬化和肝病。絞股藍皂苷（Gypenoside，GP）是絞股藍中最具藥理活性的成分之一，具有神經保護、抗癌、抗氧化、抗炎、抗糖尿病等作用[65]。Han等[66]首次發現GP顯著抑制破骨細胞的形成，同時通過調節GP抑制RANKL誘導的NFκB、MAPK信號通路激活和AKT在原發骨髓巨噬細胞（BMMs）的磷酸化。

2.1.22黃芩黃芩，味苦，性寒，具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎等功效。野黃芩苷（Scutellarein，Scu）是從黃芩中分離到的黃酮類物質，具有神經保護作用及抗炎作用[67]。Scu可以預防LPS誘導的炎性骨溶解，通過抑制NFATc1、NFκB以及相關破骨細胞標記基因（Ctsk9、Mmp9、Acp5、Atp6v0d2等）表達，從而抑制體外破骨細胞的形成和功能以及體內骨丟失[68]，Scu可能成為治療炎癥性骨溶解的一種潛在的治療藥物。

2.1.23芍藥芍藥分為赤芍與白芍，白芍味苦、酸，性微寒，具有養血調經、斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽的功效;赤芍味苦，性微寒，具有清熱涼血、散瘀止痛的功效。芍藥苷（Paeoniflorin）是從芍藥的干根中分離出來的主要成分，具有抗炎鎮痛、利尿、免疫調節、抗過敏和抗氧化等功能[69]。芍藥苷可以提高成骨細胞活性，抑制破骨細胞活性，減少去卵巢引起的骨質疏松癥，其機制是抑制p65核轉移抑制NFκB信號通路活性，從而抑制NFATc1激活，同時刺激成骨相關標記基因（ALP、Osteocalcin、OPN和Runx2）表達[70]。

2.1.24狼毒大戟狼毒大戟，味辛，性平，具有散結、殺蟲的功效，常外用于淋巴結結核、皮癬。巖大戟內酯B（Jolkinolide B，JB）是狼毒大戟中提取出的二萜類化合物，Ma等[71]發現JB在體外抑制破骨細胞形成和骨吸收，其機制是降低了RANKL誘導的破骨細胞標記基因的表達，減弱了RANKL誘導的ERK、p38、JNK和NFκB的激活，為JB可能成為預防和治療骨溶解的替代藥物提供了證據。

2.1.25其他佛手柑內酯（Bergapten，BP）[72]是廣泛存在于佛手、當歸、北沙參、蛇床子和歐防風等傳統中草藥中的一種香豆素衍生物，具有抗炎、抗癌的作用，可以防止脂多糖誘導的破骨細胞生成，抑制骨吸收[73]。BP抑制了RANKL誘導的NFκB和JNK信號通路，在mRNA水平上，BP抑制破骨細胞相關轉錄因子NFATc1和cfos表達，從而影響破骨細胞分化[74]，此外，BP破壞了F肌動蛋白（Factin）環的形成，抑制骨吸收。銀杏葉常用于斂肺平喘、活血化瘀止痛，近期研究發現銀杏葉提取物具有促進成骨細胞分化和減少破骨細胞形成的作用，機制是顯著降低骨質疏松大鼠NFκB水平，抑制破骨從而達到抗骨質疏松作用[75]。墨旱蓮臨床中用于涼血止血，補腎益陰，其提取物可以使RANKL刺激的RAW264.7細胞中NFκB活化下降，通過調控RANKL/RANK/NFκB信號通路抑制破骨細胞骨吸收活性[76]。

2.2中藥復方中藥復方依據“君臣佐使”“整體觀念”等中醫理論指導進行配伍，通過多成分、多靶點協同治療，在臨床中取得了不錯的療效，研究者們也從多方面探討了中藥復方調控破骨細胞分化的機制。補腎活血湯具有補腎壯筋，活血止痛之功效，許建國[77]發現補腎健脾活血湯能增加糖尿病性骨質疏松大鼠的骨密度，其機制是通過抑制NFκB、NFATc1的mRNA表達，同時激活Wnt信號通路，與碳酸鈣和骨化三醇聯合治療的西藥組比較，補腎活血湯對糖尿病性骨質疏松大鼠療效更優。云南白藥具有化瘀止血、活血止痛、解毒消腫之功效，不僅用于治療各種類型的創傷，還用于治療上消化道出血和傷口潰瘍、食管炎、細菌性痢疾等，其機制目前認為與其抗炎、止血、增強免疫等作用有關，炎癥通過促進破骨細胞的形成而誘導骨丟失，最近研究發現云南白藥能夠通過抑制細菌脂多糖（LPS）引起的破骨細胞炎癥而治療炎性骨病[78]，其機制與調控NFкB、MAPK和Wnt5a信號通路活化和抑制環氧化酶1（COX1）和COX2的表達有關。

3總結與展望

破骨細胞在骨發育、骨形成、骨吸收和骨量調節中起著關鍵作用，正常情況下其與成骨細胞分化保持平衡狀態，當破骨細胞異常分化時，則會產生一系列骨相關疾病。既往激素療法、磷酸鹽、降鈣素等治療骨丟失的方法引發許多不良反應，如引發心血管疾病、胃腸道不耐受、頜骨壞死等[79]。中藥具有多途徑、多靶點、不良反應小等優勢，在調控骨代謝平衡方面具有良好的臨床療效。此次綜述我們發現，部分中藥及其化學成分可以通過NFκB信號通路抑制破骨細胞分化，分子生物機制主要有抑制IκBα磷酸化，影響破骨細胞形成過程中p65的核移位，從而抑制NFκB信號通路活性，降低轉錄因子NFATc1的表達等，是炎性骨溶解及骨質疏松等骨疾病的潛在治療藥物。

隨著萃取技術的發展，越來越多的中藥活性成分被提煉出來進行研究，其中主要包括黃酮類化合物、多酚類化合物、醌類化合物和苷類化合物等，但不同中藥及方劑治療相關疾病過程中，多種活性成分共同作用，不同信號通路之間相互影響，僅針對單一靶點研究具有一定局限性，雖然許多中藥活性成分是通過抑制NFκB信號通路調控破骨細胞分化，但也有部分中藥活性成分如葛根素、雷公藤甲素等[8081]可通過NFκB信號通路促進成骨，因此中醫藥對骨相關疾病的具體治療機制還需深入探討。既往實驗多以補腎壯骨類中藥作為研究對象，其內容也多在促進成骨方面進行研究，內容重復缺乏新意，即便對調控破骨細胞分化、抑制骨溶解、抗骨質疏松等方面進行研究，研究也主要集中在細胞水平，動物模型也較為單一，且并未與中醫藥理論及臨床療效相結合。此次綜述藥物不僅包含補腎健骨類中藥，還涉及清熱解表、活血化瘀及補益肝脾類中藥，目前中醫認為骨質疏松的基本病機是以腎精虧虛為本，夾雜肝虛、脾虛、血瘀等其他因素[82]，主要分為脾腎陽虛、肝腎陰虛、氣滯血瘀3個證型[83]，現代分子生物機制研究結合中醫理論，相關中藥及復方是否可以通過抑制炎癥介質，抑制破骨細胞分化，治療肝、脾虛及氣滯血瘀型骨質疏松，也是有待研究的新方向。

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（2020-08-18收稿本文編輯：王明）

基金項目：貴州省中醫藥管理局中醫藥、民族醫藥科學技術課題研究資助項目（QZYY2020029）

作者簡介：唐魁韓（1994.09—）男，碩士研究生，醫師，研究方向：關節與創傷，Email：402651874@qq.com

通信作者：孫立（1973.07—）男，博士，主任醫師，教授，博士研究生導師，研究方向：外科學、基礎醫學、生物醫學工程，Email：1060561853@qq.com