丙種球蛋白與美羅培南聯(lián)合治療新生兒敗血癥的效果研究

郭輝榮

福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院，福建南平 353000

新生兒是指胎兒娩出后至出生28 d時(shí)間內(nèi)的嬰兒，由于此階段小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育尚未完全，加之皮膚黏膜屏障功能較差，極易發(fā)生感染，所以感染性疾病是造成新生兒殘疾與死亡的重要因素[1]。新生兒敗血癥（neonatal septicemia, NS）是危及新生兒生命安全的嚴(yán)重疾病，主要由大腸埃希菌、B族鏈球菌、葡萄球菌等病原體侵入血液循環(huán)并繁殖生長(zhǎng)，繼而導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征[2]。目前，臨床針對(duì)NS主要采用抗菌藥物以及呼吸支持、循環(huán)支持、糾正酸堿中毒等對(duì)癥支持治療[3]。美羅培南屬于碳青霉烯類抗菌藥物，其通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，達(dá)到強(qiáng)效且廣譜的抗菌目的。然而，一些研究發(fā)現(xiàn)單純應(yīng)用抗菌藥物治療NS取得的抗感染效果仍有欠缺[4]。因此，探尋一種高效且安全的藥物聯(lián)合美羅培南保障NS患兒的預(yù)后十分必要。有學(xué)者指出，NS發(fā)病及病情進(jìn)展與其免疫功能密切相關(guān)，所以重視機(jī)體免疫功能調(diào)控對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸具有重要的意義[5]。丙種球蛋白是從健康人血漿中提取的免疫球蛋白制品，可以有效增強(qiáng)機(jī)體抵抗力與抗感染能力。本文選取2018年1月—2020年12月福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院兒科收治的98例NS患兒，在常規(guī)美羅培南抗感染的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用丙種球蛋白治療，收效較為理想，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取本院兒科收治的196例NS患兒為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表法將其分為對(duì)照組（98例）與研究組（98例）。對(duì)照組：男51例，女47例；日齡5～25 d，平均（15.65±2.02）d；出生體質(zhì)量2.35～4.52 kg，平均（3.19±0.54）kg；病程2～8 d，平均（4.62±0.32）d；其中早產(chǎn)兒15例，足月兒83例。研究組：男52例，女46例；日齡5～26 d，平均（15.60±1.98）d；出生體質(zhì)量 2.34～4.50 kg，平均（3.18±0.50）kg；病程 2～8 d，平均（4.60±0.45）d；其中早產(chǎn)兒 17例，足月兒 81例。兩組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2019年版《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識(shí)》[6]中對(duì)于NS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且病原菌檢測(cè)呈陽(yáng)性；日齡2～28 d；本研究方案已向患兒監(jiān)護(hù)家屬進(jìn)行充分的告知，家屬自愿配合相關(guān)研究，并已簽署同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肺部疾病者；先天性心臟病或其他嚴(yán)重出生缺陷者；自身免疫系統(tǒng)疾病者；近兩周內(nèi)使用過(guò)抗菌藥物或免疫制劑治療者；嚴(yán)重肝腎功能障礙；合并病毒感染者；新生兒呼吸窘迫綜合征者。

1.3 方法

兩組患兒均進(jìn)行及吸氧、糾正酸堿中毒、改善微循環(huán)等對(duì)癥支持治療。對(duì)照組應(yīng)用美羅培南（國(guó)藥準(zhǔn)字J20140169，規(guī)格：0.5 g）治療，即20 mg（/kg·次）美羅培南+5～10 mL的0.9%氯化鈉溶液，靜脈注射1 h，3次/d（每間隔 8 h用藥 1次），持續(xù)治療 7 d。研究組應(yīng)用丙種球蛋白（國(guó)藥準(zhǔn)字S20063139，規(guī)格：2.5 g:50 mL/瓶）與美羅培南聯(lián)合治療，其中美羅培南的用藥方法與對(duì)照組相同；丙種球蛋白400 mg（/kg·d），靜脈滴注，首次用藥時(shí)將速度控制在 5滴/min，觀察 30 min無(wú)異常后調(diào)整滴速，2 h內(nèi)完成滴注，持續(xù)治療5 d。

1.4 觀察指標(biāo)

①治療效果：參照《實(shí)用新生兒學(xué)》第5版[7]中的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。顯效：治療后煩躁不安、拒奶等癥狀完全消失，皮膚紅潤(rùn)，體溫正常，恢復(fù)正常喂養(yǎng)，病原菌檢測(cè)呈陰性；有效：治療后煩躁不安、拒奶等癥狀好轉(zhuǎn)，體溫正常，病原菌檢測(cè)呈陰性；無(wú)效：治療后煩躁不安、拒奶等癥狀無(wú)變化，體溫異常，病原菌檢測(cè)呈陽(yáng)性。總有效率=（有效例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②癥狀與體征改善時(shí)間：拒奶改善時(shí)間、病原菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間、體溫恢復(fù)正常時(shí)間與住院時(shí)間。③免疫功能：治療前與治療后分別采集患兒空腹靜脈血標(biāo)本3～5 mL，以3 000 r/min的速度進(jìn)行10 min離心，血清分離取上清液，使用免疫透射比濁法對(duì)免疫球蛋白A（immunoglobulin A,IgA）、免疫球蛋白 M（immunoglobulin M, IgM）、免疫球蛋白 G（immunoglobulin G, IgG）進(jìn)行檢測(cè)。④不良反應(yīng)：皮疹、腹瀉、嘔吐。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療效果比較

研究組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒治療效果比較[n(%)]Table 1 Comparison of therapeutic effects between the two groups of children[n(%)]

2.2 兩組患兒癥狀與體征改善時(shí)間比較

研究組拒奶改善時(shí)間、病原菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間、體溫恢復(fù)正常時(shí)間與住院時(shí)間均短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒癥狀與體征改善時(shí)間比較[(±s)，d]Table 2 Comparison of improvement time of symptoms and signs between the two groups of children[(±s)，d]

表2 兩組患兒癥狀與體征改善時(shí)間比較[(±s)，d]Table 2 Comparison of improvement time of symptoms and signs between the two groups of children[(±s)，d]

組別研究組（n=98）對(duì)照組（n=98）t值P值拒奶改善時(shí)間4.02±1.02 6.56±0.98 17.776＜0.001病原菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間1.60±0.35 2.45±0.47 14.359＜0.001體溫恢復(fù)正常時(shí)間3.02±0.52 5.00±1.03 16.988＜0.001住院時(shí)間7.00±1.02 9.22±1.21 13.887＜0.001

2.3 兩組患兒免疫功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患兒IgA、IgM、IgG指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組患兒IgA、IgM、IgG指標(biāo)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒免疫功能指標(biāo)比較[(±s)，g/L]Table 3 Comparison of immune function indexes between the two groups of children[(±s)，g/L]

表3 兩組患兒免疫功能指標(biāo)比較[(±s)，g/L]Table 3 Comparison of immune function indexes between the two groups of children[(±s)，g/L]

組別研究組（n=98）對(duì)照組（n=98）t值P值IgA治療前2.56±0.23 2.55±0.30 0.262 0.794治療后3.85±0.40 3.35±0.52 7.545＜0.001 IgM治療前1.05±0.50 1.06±0.39 0.156 0.876治療后1.98±0.45 1.38±0.40 9.865＜0.001 IgG治療前8.13±1.00 8.09±0.98 0.283 0.778治療后17.05±1.52 12.65±1.47 20.599＜0.001

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups of children[n(%)]

3 討論

NS屬于新生兒常見(jiàn)的感染性疾病，早期癥狀隱匿，隨著病情進(jìn)展患兒會(huì)出現(xiàn)腹膜炎、心包炎、腦膜炎，甚至彌散性血管內(nèi)凝血、休克等嚴(yán)重并發(fā)癥[8]。據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示，NS的病死率高達(dá)13%～50%，給其生命安全帶來(lái)了巨大的威脅[9]。目前，抗菌藥物是治療NS的首選方案，但不同類型抗菌藥物取得的效果存在差異性，加之現(xiàn)階段抗菌藥物濫用與耐藥菌株的影響，極大程度上影響了常規(guī)抗菌方案的治療效果[10]。因此，如何通過(guò)可靠的方案保障NS患兒的治療效果與預(yù)后已成為臨床學(xué)者亟需解決的問(wèn)題。

美羅培南是二代碳青霉烯類廣譜抗生素，可以有效抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，強(qiáng)效對(duì)抗病原菌活性，且對(duì)于β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性十分理想[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，美羅培南細(xì)胞外膜穿透力較強(qiáng)，能夠高度親和青霉素結(jié)合蛋白2，且對(duì)于中樞神經(jīng)與腎臟的毒性作用低，具有強(qiáng)效且安全的殺菌作用[12]。同時(shí)，巨噬細(xì)胞可以吞噬美羅培南，所以藥物在細(xì)胞內(nèi)外均有較高的濃度，進(jìn)一步提高殺菌功效[13]。丙種球蛋白是一種免疫增強(qiáng)劑，具有免疫調(diào)節(jié)與免疫替代雙重作用，靜脈給藥后能夠快速提高患兒體內(nèi)的免疫球蛋白水平[14]。丙種球蛋白內(nèi)富含健康人群所需的各種抗體，可以調(diào)節(jié)抗原特異性，強(qiáng)化患兒細(xì)胞免疫反應(yīng)，促使中性粒細(xì)胞釋放并向感染灶轉(zhuǎn)移，抑制靶細(xì)胞受體與微生物的結(jié)合，達(dá)到顯著的抗感染目的[15]。學(xué)者方瑞等[16]對(duì)80例NS患兒進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，其中40例對(duì)照組患兒應(yīng)用美羅培南治療，另40列觀察組患兒在此基礎(chǔ)上聯(lián)合丙種球蛋白治療，結(jié)果顯示觀察組總有效率（95.00%）高于對(duì)照組（80.00%），且拒奶改善時(shí)間（4.89±0.5）d、體溫正常時(shí)間（3.87±0.39）d、住院時(shí)間（7.89±1.05）d均短于對(duì)照組的（6.11±0.65）d、（6.20±0.40）d、（10.05±1.47）d（P＜0.05）。本文中，研究組治療的總有效率（96.94%）高于對(duì)照組（87.76%）（P＜0.05），拒奶改善時(shí)間（4.02±1.02）d、病原菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間（1.60±0.35）d、體溫恢復(fù)正常時(shí)間（3.02±0.52）d、住院時(shí)間（7.00±1.02）d均短于對(duì)照組的（6.56±0.98）、（2.45±0.47）、（5.00±1.03）、（9.22±1.21）d（P＜0.05），與上述報(bào)道結(jié)果相近。可見(jiàn)，丙種球蛋白與美羅培南聯(lián)合應(yīng)用能夠有效增強(qiáng)機(jī)體的抗感染能力，快速消除病原菌，促進(jìn)患兒臨床癥狀與體征恢復(fù)，保障整體治療效果。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，NS發(fā)病與其機(jī)體免疫功能異常關(guān)系密切，由于新生兒免疫系統(tǒng)發(fā)育尚未完善，感染病原菌后免疫球蛋白抗體隨之減少，而從母體獲取到的免疫球蛋白半衰期較短，所以外源性補(bǔ)充免疫增強(qiáng)劑對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸具有重要的意義[17]。梁穎娜等[18]對(duì)30例NS患兒應(yīng)用了丙種球蛋白與美羅培南聯(lián)合治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本組治療后 IgA（3.87±0.43）g/L、IgM（1.98±0.59）g/L、IgG（12.37±2.12）g/L指標(biāo)均高于單純美羅培南治療組的（3.44±0.42）、（1.39±0.35）、（12.37±2.12）g/L（P＜0.05）。本文研究中，治療后研究組患兒 IgA（3.85±0.40）g/L、IgM（1.98±0.45）g/L、IgG（17.05±1.52）g/L指標(biāo)均高于對(duì)照組的（3.35±0.52）、（1.38±0.40）、（12.65±1.47）g/L（P＜0.05）。 可見(jiàn)，丙種球蛋白能夠有效補(bǔ)充患兒缺少的免疫球蛋白，強(qiáng)化機(jī)體的免疫功能與中性粒細(xì)胞吞噬效果，與美羅培南聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)一步提高了機(jī)體的抗感染能力，為疾病治療及預(yù)后提供了有利的保障。此外，兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果證實(shí)在美羅培南治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用丙種球蛋白并未增加用藥方案的不良情況，安全性較為理想。

綜上所述，NS患兒應(yīng)用丙種球蛋白與美羅培南聯(lián)合治療效果確切，能夠有效加快臨床癥狀與體征改善時(shí)間，提高免疫功能，安全性較佳，具有臨床推廣價(jià)值。