中性粒細胞與淋巴細胞比值和進展性缺血性卒中的關系研究

張芯蕾，張順清，張亞玲，王妍妍，郭雅聰

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常見的腦血管病，占全部卒中的60%～80%[1]，而進展性缺血性卒中（progressive ischemic stroke，PIS）占AIS的20%～40%[2]，其致殘率、死亡率均高于非進展性缺血性卒中。PIS的發病機制及病因較為復雜，臨床急需簡便、有效的預測指標對AIS進行危險分級，并對其進行干預，從而改善患者的預后。目前研究顯示，中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophils to lymphocytes ratio，NLR）可能是加重卒中后腦損傷的新的炎癥指標[3]，但國內外關于NLR與PIS的關系研究較少。本研究通過對PIS影響因素的分析，探討NLR對PIS的影響，以期發現臨床易得且能早期預測PIS的指標。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性研究，連續性納入濮陽市人民醫院2019年4月-2020年11月符合診斷標準的AIS患者作為研究對象，所有患者病因分型限定為大動脈粥樣硬化型或小動脈閉塞型。本研究通過濮陽市人民醫院倫理委員會批準（文件編號：IEC-2019-E-03-003）。

納入標準：①符合中華醫學會神經病學分會制定的AIS診斷標準[4]：急性發病；存在局灶性或完全性神經功能缺損；影像學檢查有明確責任病灶或癥狀/體征持續存在；病因除外非血管性；頭顱CT或MRI排除腦出血。②年齡范圍18～85歲。③首次發病且發病時間＜24 h。④TOAST分型為大動脈粥樣硬化型或小動脈閉塞型。⑤患者或家屬同意參與研究并簽署知情同意書。

排除標準：①TIA、出血性卒中、梗死后出血轉化以及動靜脈溶栓治療者；②顱腦外傷、腫瘤及手術后或計劃手術者；③心源性、不明原因或其他少見原因所致的腦梗死；④患有其他系統惡性腫瘤或嚴重器官衰竭者；⑤意識障礙或不能配合評估者；⑥住院不足24 h或臨床資料不全者。

1.2 資料采集及定義 所有患者入院當天記錄基線資料，包括性別、年齡、入院NIHSS、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史。次日清晨采集空腹靜脈血檢驗以下指標：血脂、血糖、Hcy、中性粒細胞計數（neutrophilic granulocyte count，NEUT）、淋巴細胞計數（lymphocyte granulocyte count，LYM）、CRP等，計算NLR。NLR計算公式：中性粒細胞/淋巴細胞。

血管危險因素：吸煙為吸煙量≥10支/日，時間≥1年[5]；飲酒史：啤酒＞750 mL/d或白酒＞10 mL/d，持續時間年≥1年[5]；高血壓病史：既往診斷為高血壓和（或）口服降壓藥[6]；糖尿病病史：既往診斷為糖尿病和（或）口服降糖藥物[7]；冠心病病史：既往為診斷冠心病和（或）口服藥物治療[8]。

1.3 影像學檢查 入院48 h內完成影像學檢查，包括頸動脈彩超、MRA或CTA，評估頸部及顱內血管情況。

頸部彩超評價頸動脈斑塊及性質，穩定斑塊指斑塊光滑，形態規則，呈中等或強回聲；不穩定斑塊斑塊指斑塊粗糙，形態不規則，呈低回聲[9]。

MRA或CTA評價血管最狹窄處的程度：狹窄程度（%）=（1-狹窄處直徑狹窄/遠端正常直徑）×100%，狹窄程度＜50%為輕度狹窄，50%～69%為中度狹窄，70%～99%為重度狹窄，100%診斷為閉塞，其中血管閉塞歸為血管中-重度狹窄[10]。

1.4 隨訪 發病3個月后采用門診就診與電話結合方式進行隨訪，對患者進行mRS評分，0～2分為預后良好，3～6分為預后不良。

1.5 分組與比較 PIS診斷標準[11]：發病后雖經常規治療，但在1周內神經功能缺損仍呈進行性或階梯式進展，NIHSS較入院時進展前增加2分或以上。根據是否診斷為PIS分為PIS組和非進展性缺血性卒中（non-progressive ischemic stroke，NPIS）組。比較兩組的基線資料、實驗室檢查、頸動脈斑塊特點、血管狹窄程度以及3個月預后情況。采用多因素分析判斷PIS的影響因素。

1.6 統計學方法 使用SPSS 26.0統計軟件分析數據，計量資料符合正態分布用表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態分布以M（P25～P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗。計數資料用例數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析中差異有統計學意義的指標納入logistic回歸方程作為自變量，是否為PIS為因變量（PIS=1，NPIS=0），分析PIS的影響因素。對獨立影響因素進行ROC曲線分析，確定最佳臨界值和AUC，采用MedCalc 19.0統計軟件，進行指標間AUC的比較。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 研究共納入227例患者，排除失訪病例7例、資料不全4例，最終納入216例，年齡范圍18～85歲，平均66.1±12.2歲。PIS組98例，男性60例（61.2%），女性38例（38.7%）；NPIS組118例，男性66例（55.9%），女性52例（44.1%）。

2.2 單因素分析 PIS組高血壓病史、糖尿病病史、血管中-重度狹窄比例顯著高于NPIS組，空腹血糖、Hcy、NEUT、NLR、CRP水平高于NPIS組，LYM水平低于NPIS組（表1）。

表1 兩組患者臨床資料單因素分析

2.3 多因素分析 多因素logistic回歸分析結果顯示，糖尿病病史、空腹血糖、NEUT、NLR、CRP、血管中-重度狹窄為PIS的獨立危險因素（表2）。

表2 PIS影響因素的多因素logistic回歸分析

2.4 獨立影響因素對PIS的預測價值 ROC曲線結果顯示，空腹血糖、NEUT、NLR和CRP預測PIS的AUC分別為0.722、0.808、0.822和0.750。NLR的AUC高于空腹血糖（P=0.025），其余各指標的AUC差異均無統計學意義。NLR預測PIS的最佳臨界值為3.16，敏感度為79.4%，特異度為78.4%，診斷PIS的效能最佳（圖1、表3～4）。

表3 空腹血糖、NEUT、NLR、CRP對PIS的診斷效能

2.5 3 個月預后情況 發病3個月隨訪，PIS組mRS為2.0（1.0～3.0）分，NPIS組為1.0（0.0～1.0）分，差異有統計學意義（P＜0.001）；PIS組預后良好63例（64.29%），NPIS組預后良好115例（97.46%），PIS組預后良好率顯著低于NPIS組（P＜0.001）。

3 討論

神經炎癥參與AIS的發生發展，在缺血性腦組織繼發性損傷方面起著重要作用。NLR是NEUT和LYM的復合標記，是炎癥反應的重要參數指標[12]。研究發現，AIS發生后，中性粒細胞是首先進入壞死腦組織的免疫細胞，其通過遷移方式進入缺血半暗帶，并釋放大量的黏附分子，誘發血管痙攣，減慢血流，造成血管阻塞，進一步加重腦組織的缺血壞死[13-15]。同時中性粒細胞通過釋放基質金屬蛋白酶使血腦屏障進一步破壞，產生活性氧和活性氮，加速神經細胞的死亡，從而加重神經功能缺損[16-17]。NLR升高提示炎癥反應增強。本研究結果表明，PIS組NLR水平較NPIS組高，NLR是PIS的獨立危險因素，考慮可能與NEUT升高導致炎癥反應增強，加重腦損傷有關。另外，本研究3個月后的隨訪發現，PIS組患者的神經功能障礙及不良預后風險明顯高于NPIS組。

CRP與早期神經功能惡化和腦損傷程度密切相關。高水平CRP被認為是缺血性卒中的潛在危險因素[18]。同時有研究者認為CRP與卒中后患者死亡有關[19]。本研究顯示CRP是PIS的獨立危險因素，ROC分析中CRP預測PIS的AUC與NLR相近，均為較好的預測PIS的指標。有研究結果顯示PIS的發生與高血糖有關，可能機制為高血糖可以促進動脈粥樣硬化、增加血小板黏附性，使血液中纖維蛋白含量增多，進而加重缺血性卒中的發生發展[20]。本研究表明，高血糖水平是PIS的危險因素，與既往研究結果相似。另外，研究者發現血管中-重度狹窄可以導致動脈灌注壓降低，血流速度減慢，加重神經細胞損傷甚至死亡[21]。本研究結果也顯示血管中-重度狹窄是PIS發生的危險因素。

綜上所述，PIS的發病與NLR密切相關，NLR作為一種價廉易得的生物檢驗指標，可作為早期PIS臨床預警的參考指標。臨床工作中，當NLR＞3.16時，應及時進行醫患有效的溝通，同時給予積極有效的臨床干預措施，以更大程度地改善患者預后。

本研究尚存在以下不足：第一，本研究的樣本量較小，可能造成結果偏倚；第二，本研究的隨訪時間較短，未進行NLR對PIS預后影響的研究；第三，本研究沒有對NLR影響PIS發病的機制進行探索，無法更加科學地評價二者之間的關系。后續應開展更大樣本量、代表性更廣泛、更長隨訪時間的多維度研究來進一步探索PIS發生、發展及預后的相關因素。

NEUT-中性粒細胞計數；NLR-中性粒細胞/淋巴細胞比值；PIS-進展性缺血性卒中。

表4 空腹血糖、NEUT、NLR、CRP對PIS的診斷效能比較

【點睛】NLR是一種新型炎癥指標，是PIS發病的危險因素，可作為PIS臨床預警的參考指標。