基于子午流注學說芻議加速康復外科對患者晝夜節律的保護*

張小春 沈丹麗 龔冠聞 鄧正明 王剛 江志偉#

（1 南京中醫藥大學2021級碩士研究生 江蘇南京 210029；2 南京中醫藥大學附屬醫院 江蘇南京 210029；3 南京中醫藥大學2019級碩士研究生 江蘇南京 210029）

子午流注學說是世界上最早的晝夜節律理論。依據《黃帝內經》及《傷寒論》對順應自然出現體內氣血陰陽變化的節律描述，如營衛之氣、邪正盛衰的運行，醫家將子午流注理論運用于臨床診療中。現代時間醫學對機體生物節律的研究，為中醫時間醫學的客觀性提供了科學佐證[1]。時鐘基因轉錄、翻譯形成的反饋回路類似人體陰陽氣血周期性運行[2]。子午流注學說對調節晝夜節律有指導性的作用，在指導飲食、睡眠作息、養生觀念等方面具有重要價值。加速康復外科（Enhanced Recovery After Surgery,ERAS）關注圍手術期晝夜節律的保護和術后應激狀態的恢復[3]。外科醫師在子午流注理論指導下，可通過一系列措施改善患者體內陰陽、氣血運行，恢復晝夜節律，實現快速康復。通過優化麻醉方式、多模式鎮痛、炎癥管理、早期營養支持、術中體溫保護、術后早期功能鍛煉等措施改善患者晝夜節律[4]，實現“陰平陽秘，精神乃至”，是ERAS的核心內容。現綜述如下：

1 子午流注學說的發展

《黃帝內經》：“人與天地相參也，與日月相應也[5]”，是對人體晝夜節律的最早描述。子午流注以天人相應的整體觀為理論基礎，以人體經脈氣血隨十二時辰消長規律流注到各臟腑經絡為核心，如此循環往復，臟腑功能隨之亦有周期性變化[6]。閻明廣為《流注指微針賦》做注，另著《子午流注針經》，是為現存最早的子午流注專著[7]。宋、金是子午流注學說承前啟后的關鍵時期。明后期“納子、納甲”概念的提出，最終形成了子午流注理論體系。清朝至今，子午流注學說體系得到了進一步擴充。近現代醫家將子午流注理論運用于臨床，如治療失眠、高血壓、老年性肺病、術后便秘等，收效頗豐。

2 子午流注學說對晝夜節律的維持

2.1 指導飲食 食養須順應時辰規律，才能達到最大效果。卯時飲水，大腸蠕動旺盛，辰時胃經旺，宜早餐。未時小腸經活躍，是食物消化吸收的最佳時間。食物信號是外周生物鐘的主要授時因子，晝夜節律對組織穩態、飲食和行為調節的全身性影響已得到充分證實，規律的一日三餐能促進生物鐘的穩定以及保證物質代謝等生理功能的正常發揮。王芬等[8]選擇在晚上7:00~7:30與晚上9:00~9:30兩個機體陰氣最重的時間段辨證飲食，可改善肝硬化失代償期患者的營養狀況和生活質量，減少并發癥的發生。

2.2 指導睡眠《靈樞·營衛生會》論營衛之氣“陰陽相貫，如環無端”“五十而復大會”，與天地陰陽運轉規律相合，子時合于內臟，直接影響人體生理功能及病理狀態。若人體違背營衛運行規律，或是自然界變化失常，易導致“晝不精夜不瞑”。寅時人體的陽氣隨外環境變化鼓動出外，陽氣漸長，則人寤；正午人體陽盛于外，黃昏陽消陰長，入夜則陽藏入寐。陽入于陰則寐，陽出于陰則寤。

2.3 指導養生 子午流注者，謂剛柔相配，陰陽相合，氣血循環，時穴開闔[9]。人與世間萬物相應，氣血陰陽消長、互生，形成相對穩定的晝夜節律，進而表現于人體腧穴的開闔節律。利用中醫時間醫學方法，選擇卯時大腸經旺盛時進行吐納、排便訓練，心經旺時進行調神通暢氣機，辰時進食補氣健脾之品，以益壽延年[10]。選擇在“子、丑、寅”時進行導引，可有機調整分布氣血陰陽，保養正氣，預防外邪侵襲，有“治未病”之效。

3 ERAS措施對患者晝夜節律的保護

3.1 優化麻醉方式 外科手術離不開麻醉，患者在全身麻醉后會有晝夜節律障礙，大大增加了術后譫妄的發生率。人身之氣血周流出入皆有定時，麻醉極大地影響了氣血在經脈中的運行，導致陰陽失衡、節律紊亂。研究表明，全身麻醉藥可能是出現術后晝夜節律紊亂的獨立危險因素[11]。其具體的機制可能是全麻藥通過影響下丘腦腹外側視前核（VLPN）及其相關功能合團實現。VLPN一方面發揮鎮靜效應，一方面影響晝夜節律。與吸入麻醉不同，ERAS推薦靜脈麻醉，選擇全身麻醉聯合硬膜外或椎旁神經阻滯、切口局部浸潤鎮痛，既能夠達到手術無痛要求，又可抑制創傷所致的應激反應[12]。研究發現，大鼠異氟醚麻醉顯著擾亂了正常的晝夜節律和血液中褪黑激素、總脂肪酸、鉀、葡萄糖、皮質酮、乳酸和瘦素的水平[13]。復合全身麻醉可徹底阻斷外周傷害性刺激，使尿量減少，減少經尿液排出的褪黑素，血漿中褪黑素濃度相對較高，降低術后躁動的發生率，避免了由于褪黑素水平波動而造成的節律紊亂出現[14]。褪黑素有其陰陽變化相應消長規律，可協調人體陰陽氣血循環。ERAS推薦短效鎮靜藥、短效阿片類鎮痛藥及肌松藥作為全身麻醉用藥的首選。阿片類藥物用量減少，不僅能降低對術后胃腸功能的不良反應發生率，且不易導致患者晝夜節律紊亂。β-阿片受體（KOR）拮抗劑能夠減輕節律紊亂[15]。連續輸注右美托咪定，抑制藍斑去甲腎上腺素的釋放，激活內源性非快速眼動睡眠促進通路[16]，能夠改善患者晝夜節律，促進術后康復。

3.2 多模式鎮痛 術后疼痛是對手術損傷的一種反應，具有明顯的病理節律特征，且能夠影響晝夜節律。不通則痛，氣血流注不暢，引發強烈的不適感。ERAS提倡多模式藥物止痛、區域神經阻滯技術聯合擇時針灸療法，以改善疼痛控制，減少阿片類藥物暴露，調節患者晝夜節律因子，改善氣血運行，以促進節律恢復。多模式鎮痛（Multi-Modal Analgesics,MMA），即聯合使用不同作用機制或不同作用位點的鎮痛藥物（外周或中樞性鎮痛），起到協同作用，降低單一藥物劑量，在不影響鎮痛效果的前提下，減少其對患者的不利影響[17]。MMA可改善患者術后譫妄狀態，調節患者情緒，促進術后晝夜節律恢復。一項針對121例60歲以上心臟手術患者的隨機對照試驗發現，與安慰劑相比，術后前48 h靜脈注射對乙酰氨基酚顯著降低了譫妄的發生率（95%CI：-32%~-5%，P＜0.05）[18]。這說明術后盡早使用非甾體類抗炎藥對改善術后譫妄、改善晝夜節律有很大的幫助。針刺止痛對晝夜節律紊亂有良性調整作用，針刺可通過影響SCN的節律信號輸出，周期基因1（Per1）、周期基因2（Per2）的mRNA相對表達量降低[19]，引起褪黑素節律改變[20]，調節晝夜節律，有效緩解術后壓力及精神障礙。依據子午流注針刺止痛能夠有效改善患者的臨床癥狀，緩解患者的疼痛感受。選擇午時（11:00~13:00）、酉時（17:00~19:00）取足三陽、足三陰經如陽陵泉、陰陵泉、委中、血海等穴位，能有效地止痛和緩解病人緊張情緒[21]。

3.3 體溫保護 衛氣“溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開闔”，循行于脈外，日行于陽二十五周，夜行于陰二十五周，有其固有的節律，對維持人體正常的體溫有重要意義。手術嚴重損傷人體營衛二氣，導致體溫節律失衡，從而影響患者術后機能及康復時長。這可能與體溫過低誘導具有較強免疫抑制潛力的調節性T細胞（Tregs）增殖有關。穩定的體溫對人體新陳代謝及晝夜節律因子有重要意義，溫度是重置內部時鐘晝夜節律相位的有效外部線索。ERAS通過一系列保護術中術后體溫措施，從而盡可能地減小對體溫節律的破壞。通過使用加溫床墊、加壓空氣加熱（暖風機）或循環水服加溫系統、輸血輸液加溫裝置等，維持患者核心體溫不低于36℃[22]。研究表明，術中保護體溫可改善免疫功能[23]，調節衛氣功能，維持機體節律穩定。在ERAS理念的指導下，可通過術后實施中藥熱熨法延續保暖，以加快低體溫患者恢復體溫，縮短麻醉蘇醒時間，促進術后晝夜節律恢復，減輕術后并發癥。

3.4 早期營養支持治療 研究表明，某些營養素（如葡萄糖、氨基酸、維甲酸等）對人體生理周期會產生有效的刺激[24]。食物作為對外周生物鐘一種強有力的傳導信號，營養成分的變化也可以對外周生物鐘進行代謝重組[25]。結合子午流注理論，ERAS早期營養支持治療包括了術前營養支持、避免術前長時間禁食、術后盡早攝食等，可通過按時辰口服、腸內營養支持或靜脈補充營養。術前營養支持時間一般為7~10 d，存在嚴重營養問題的患者需要更長時間改善營養狀況，降低術后并發癥發生率。顧璐璐等[26]通過早期限食喂養術后急性腸損傷患者，融合時間醫學理論，個體化制定了適合危重病人的早期康復策略，顯著改善高齡患者的全身營養狀況。裴穎皓等[27]發現術后遵循中醫扶正氣、補氣血的食療理論，在肝經、大腸經、胃經、脾經和小腸經所對應的丑時（1:00~3:00）、卯時（5:00~7:00）、辰時（7:00~9:00）、巳時（9:00~11:00）和未時（13:00~15:00）進行勻速泵入腸內營養液，對照組前白蛋白水平顯著低于試驗組（t=3.126，P＜0.01），提示基于子午流注理論的營養支持在一定程度上可延緩慢重癥（CCI）患者的肌肉萎縮。臨床發現，通過將患者營養結構調整為等能碳水化合物和高脂肪飲食可以改變炎癥和代謝基因表達譜，且能夠改變單核細胞中每個基因的表達節律。

3.5 圍術期炎癥管理 炎癥因子影響氣血運行，久而形成瘀血、痰濁等病理產物，病理產物堆積使氣血運行不利，氣機失調，氣滯血瘀，出現紅腫熱痛等癥狀。十二經脈氣血流注不暢，則“晝不精夜不瞑”，導致術后恢復緩慢，極易產生多種并發癥。圍術期炎癥反應包括創傷、術中缺血再灌注損傷、麻醉管理不當相關的臟器缺血缺氧以及外科感染相關的炎癥反應等因素，嚴重影響患者預后。生物鐘影響機體炎癥因子的表達，炎癥細胞的產生、聚集和遷移，以及參與機體對內毒素和病原菌的反應調控炎癥反應，炎癥信號分子亦可影響生物鐘。促炎細胞因子如白細胞介素-1（IL-1）高表達顯著抑制了生物鐘基因的表達[28]，在體外用LPS刺激腹腔巨噬細胞后，生物鐘基因Clock、Bmal1、Per1和Cry1的mRNA水平在2 h內顯著降低[29]。ERAS通過有效的圍術期炎癥管理措施如抗應激、微創及損傷控制理念、預防性抗炎措施等改善患者炎癥指標，調節生物鐘基因，從而保護患者晝夜節律。一項研究結果表明，術后24 h、48 h，ERAS組患者的超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-1（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、皮質醇和腎上腺素水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）[30]。ERAS方案能有效降低患者炎癥因子水平，改善晝夜節律，促進患者術后康復。

3.6 功能鍛煉 功能鍛煉是調節外周生物鐘重要的非光學信號，影響體溫和荷爾蒙狀態的變化，而這些變化通過激活交感神經和釋放糖皮質激素影響外周時鐘[31]。褪黑素維持人體睡眠-覺醒周期的晝夜節律，運動可促進褪黑激素的產生和釋放，從而進一步保護患者晝夜節律。血清褪黑素類似于“營”，血管外的褪黑素類似于“衛”，兩者構成了“營衛調和”的穩態[32]。營衛二氣循行于經脈，隨氣血運行全身，如環無端，構成節律穩態。ERAS通過術后早期下床活動盡快恢復患者氣血運行，促進術后康復。“卯時氣來注于大腸”，子午流注理念指導的卯時運動康復護理利于促進胃腸道功能恢復，提高行走能力，減輕疼痛，提升生活質量，促使患者早日康復。在一項臨床相關的肥胖和糖尿病前期隊列研究中，運動訓練影響骨骼肌分子時鐘機制，骨骼肌Bmal1基因和晝夜節律蛋白2（Per2）蛋白的表達顯著增加[33]。這些都證明了鍛煉對調節晝夜節律紊亂有益。

4 討論

子午流注理論系統地論述了晝夜節律與人體氣血陰陽的關系，指導生活作息，取得較好的療效。隨著晝夜節律內在分子的不斷解析，越來越多證據發現這一古老的中醫時間理論與外科康復有緊密聯系。手術極大程度地影響人體氣血的流注，轉化為晝夜節律失調，導致患者主觀不適、恢復期延長以及對醫療質量和社會問題的影響。提示外科醫師需要在臨床中密切關注且調節晝夜節律，ERAS集成創新理念成為越來越多學者的共識，優化麻醉鎮靜方式、MMA方案、圍術期炎癥管理、體溫保護、術后早期營養支持、術后早期功能鍛煉、睡眠干預等一系列措施，結合中醫針灸、湯熨等盡快恢復生物鐘。但臨床研究中晝夜節律的監測尚有不足之處，且易受患者主觀性影響，這一點仍需進一步完善。