人工心臟的臨床應(yīng)用和研究進(jìn)展

顏文龍 楊蘇民

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院心血管外科，山東 青島 266003)

心力衰竭(heart failure，HF)簡稱“心衰”，患者主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和液體潴留等，其癥狀和體征由心臟結(jié)構(gòu)和功能異常引起，并由利鈉肽水平升高和(或)肺部或全身淤血的客觀證據(jù)所證實(shí)[1]。近十年來，心衰是全球范圍內(nèi)唯一表現(xiàn)出增長趨勢(shì)的心血管疾病，隨著人口老齡化問題越來越嚴(yán)重，心衰的發(fā)病率也隨之升高[2-3]。我國的心血管病患病率亦在不斷升高[4]。盡管藥物治療和再同步化治療技術(shù)能夠使心肌重構(gòu)，改善心衰癥狀，提高患者存活率，但多數(shù)患者的心衰還是會(huì)進(jìn)展到終末期階段。此類患者生活質(zhì)量差，經(jīng)常需要住院治療，且病死率高，最終需要心臟移植。然而根據(jù)中國心臟移植注冊(cè)系統(tǒng)數(shù)據(jù)，截至2019年，中國共有57所醫(yī)療機(jī)構(gòu)具備心臟移植資質(zhì)，2015—2019年中國大陸地區(qū)各移植中心共完成并上報(bào)心臟移植病例2 262例[4]，這僅僅是需要心臟移植患者中很小一部分。目前供體嚴(yán)重缺乏、移植后免疫治療效果欠穩(wěn)定及花費(fèi)高昂等是限制心臟移植手術(shù)臨床開展的主要因素，因此心臟移植無法滿足絕大多數(shù)終末期心衰患者的治療需求。機(jī)械循環(huán)輔助支持(MCS)是一類可以替代心臟泵血功能的人工器械支持技術(shù)，MCS的出現(xiàn)為終末期心衰患者帶來了一線曙光。本文對(duì)MCS技術(shù)中人工心臟的臨床應(yīng)用和研究進(jìn)展進(jìn)行回顧分析和展望。

1 人工心臟的應(yīng)用策略

1.1 人工心臟的分類及應(yīng)用

根據(jù)MCS裝置的植入部位，其可分為體外設(shè)備和體內(nèi)設(shè)備。根據(jù)MCS裝置的輔助部位，則可以分為左心室輔助設(shè)備(LVAD)、右心室輔助設(shè)備(RVAD)、雙心室輔助設(shè)備(BVAD)和全人工心臟(TAH)；VAD和TAH也統(tǒng)稱為人工心臟。人工心臟的治療方式可分為：①暫時(shí)性治療，暫時(shí)性的輔助心臟功能或代替心臟功能，心臟功能恢復(fù)后輔助設(shè)備可以撤除，可用于急性重癥心肌炎、術(shù)后低心排出量綜合征等的治療；②心臟移植前輔助支持治療(BTT)，用于需要心臟移植但是目前供體心臟缺乏的患者；③永久替代治療(DT)，用于患者心功能無法恢復(fù)且不適合行心臟移植的患者，可以以人工心臟永久輔助治療。近年來，隨著技術(shù)的進(jìn)步，各類新型人工心臟產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，其體積逐漸縮小，安裝更為方便，性能更加可靠，臨床效果也越來越好[5-6]；其中以LVAD的發(fā)展最為突出，目前推薦使用人工心臟設(shè)備的患者中，約90%植入LVAD[7-8]。

1.2 VAD的適應(yīng)證與禁忌證

VAD治療主要適用于心臟移植前患者和部分嚴(yán)重心衰的患者(證據(jù)等級(jí)Ⅱa、推薦等級(jí)B)[9]。其治療適應(yīng)證為難治性終末期心衰，經(jīng)優(yōu)化內(nèi)科治療后仍有嚴(yán)重癥狀>2個(gè)月且符合以下9項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的中任意5項(xiàng)：①心排出血量指數(shù)<2.0 L/m2；②最大氧耗量<12 mL·kg-1·min-1；③6 min步行試驗(yàn)行走<150 m；④NT-proBNP>5 000 μg/L；⑤預(yù)計(jì)生存期限<2年；⑥經(jīng)2個(gè)月正規(guī)藥物治療無效；⑦肺毛細(xì)血管楔壓>20 mmHg；⑧大劑量血管活性藥物治療下患者難以維持循環(huán)功能；⑨混合靜脈血氧飽和度<65%。禁忌證：①急性感染性心內(nèi)膜炎伴發(fā)的急慢性心衰患者；②心衰合并心內(nèi)置入物急性感染期患者；③心衰伴未修復(fù)的室間隔缺損和室壁破裂患者；④心衰伴不可逆轉(zhuǎn)的多器官功能衰竭患者；⑤心衰伴嚴(yán)重的神經(jīng)肌肉系統(tǒng)病變或后遺癥，不能活動(dòng)或生活不能自理患者；⑥心衰伴嚴(yán)重精神系統(tǒng)疾病，生活不能自理或需長期住院治療患者；⑦心衰伴進(jìn)展期惡性腫瘤或預(yù)期壽命<2年患者；⑧妊娠期心衰患者；⑨嚴(yán)重且無良好藥物或者社會(huì)心理依從性的終末期心衰患者；⑩毒品或麻醉藥物成癮或者嚴(yán)重酗酒患者。

2 LVAD的發(fā)展及研究進(jìn)展

1984年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)Novacor LVAD用于心臟移植前的輔助支持治療，這是第一個(gè)獲批的LVAD產(chǎn)品。LVAD在上世紀(jì)70年代得到了一定發(fā)展，但因這些設(shè)備因治療效果較差、安裝不便、裝置笨重等原因并未得到大規(guī)模推廣。直至近年來，各種技術(shù)進(jìn)步才使LVAD相關(guān)產(chǎn)業(yè)迅速發(fā)展，LVAD植入技術(shù)重新獲得了關(guān)注。

2.1 第一代搏動(dòng)式隔膜泵

LVAD根據(jù)設(shè)計(jì)形式分為三代，第一代LVAD設(shè)計(jì)理念是模擬心臟自然狀態(tài)下的搏動(dòng)功能，即搏動(dòng)式隔膜泵；其基本結(jié)構(gòu)是囊腔，兩端連接進(jìn)、出導(dǎo)管，膜式即通過氣體或流體反復(fù)推壓由高分子聚合物制成的隔膜內(nèi)側(cè)，使表層的血液隨著瓣的閉合而向同一個(gè)方向流動(dòng)。Novacor、Thoratec HeartMate XVE屬于具有代表性質(zhì)的搏動(dòng)式LVAD。第一代LVAD在20世紀(jì)90年代中期被批準(zhǔn)用于BTT，充血性心衰機(jī)械輔助研究納入了129例終末期心衰患者，將其隨機(jī)分配到LVAD組及藥物治療組，結(jié)果提示LVAD組患者1年生存率為52%，藥物治療組患者為25%；LVAD組患者2年生存率為23%，藥物治療組患者為8%；但是LVAD組發(fā)生不良事件的概率是藥物治療組的2.35倍，其主要包括感染、出血和機(jī)器故障等[10]。同時(shí)，第一代LVAD還有體積大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、單向閥門易損壞、易形成血栓、機(jī)器壽命短等缺點(diǎn)[11]，故目前已很少用于成人。第一代LVAD提高了終末期心衰患者的短期存活率，這促使研究者對(duì)LVAD不斷完善，并進(jìn)一步探索其用于DT的可能性。

2.2 第二代恒流泵

第二代LVAD的特點(diǎn)是產(chǎn)生連續(xù)性高流量血流，即恒流泵，其顛覆了第一代的設(shè)計(jì)理念，泵內(nèi)沒有瓣膜、泵室等結(jié)構(gòu)，活動(dòng)部件僅為一個(gè)葉輪，進(jìn)一步可以分為軸流泵和離心泵。目前在臨床上普遍應(yīng)用的主要是HeartMate Ⅱ、Jarvik2000等軸流泵。HeartMate Ⅱ是一款可植入軸流左心室輔助系統(tǒng)，用于慢性心衰患者BTT和DT。HeartMate Ⅱ設(shè)計(jì)將血泵主體安置在位于橫膈膜上的囊袋內(nèi)，該裝置質(zhì)量為290 g，植入容積63 mL，轉(zhuǎn)速為6 000～15 000 r/min，最大可提供10 L/min的心輸出量。Jarvik2000由美國德克薩斯心臟中心和牛津心臟中心聯(lián)合研制，其泵體積較小，最大直徑約2.5 cm，長度5.5 cm，質(zhì)量90 g，植入容積25 mL，成人用Jarvik2000軸流泵的轉(zhuǎn)速8 000～12 000 r/min，最大可提供7 L/min的心輸出量，目前已經(jīng)應(yīng)用于BTT臨床試驗(yàn)約10年。它獨(dú)特的顱骨狀底座電力纜線裝置可以長時(shí)間使用，且驅(qū)動(dòng)管線的感染率極低，約為3%。同時(shí)，Jarvik2000將血泵主體部分直接放置在心包膜內(nèi)而無需另外制作囊袋。

HeartMate Ⅱ試驗(yàn)[12]隨機(jī)招募了200例不適合心臟移植的晚期心衰患者，隨機(jī)分配到第一代搏動(dòng)式隔膜泵組(66例)和第二代恒流泵(HeartMate Ⅱ)組(134例)，主要觀察終點(diǎn)為2年無卒中生存率和維修、更換設(shè)備的二次手術(shù)率，次要觀察終點(diǎn)為總生存率、不良事件發(fā)生率、生活質(zhì)量等，結(jié)果提示與第一代搏動(dòng)式隔膜泵組相比，第二代恒流泵組患者的無卒中生存率較高，更換設(shè)備的二次手術(shù)率較低，因此HeartMate Ⅱ于2008年被FDA批準(zhǔn)用于BTT，于2010年被批準(zhǔn)用于DT。從此HeartMate Ⅱ用于DT的比例超過用于BTT的比例[13-14]。一項(xiàng)日本的前瞻性研究納入了13家醫(yī)院的83例患者，所有患者均植入Jarvik2000作為心臟移植前的過渡治療，研究結(jié)果顯示患者的1、2年總生存率分別為85.0%以及79.3%，主要不良事件包括大出血(27.7%)、新發(fā)感染(31.3%)、腦卒中(20.5%)和設(shè)備故障(20.5%)，但Jarvik2000植入后的中期生存率比較令人滿意[15]。

2.3 第三代磁懸浮泵和液力懸浮泵

第三代LVAD以懸浮技術(shù)為特點(diǎn)，因此凡采用磁懸浮和(或)液力懸浮技術(shù)研發(fā)的LVAD均可稱為第三代LVAD。其中具有代表性產(chǎn)品包括EVAHEART、DuraHeart、HeartMate Ⅲ、HeartWare LVAD(HVAD)等。EVAHEARTⅠ是我國第一種植入式心室輔助產(chǎn)品，具有流體動(dòng)力軸承和高流體動(dòng)力學(xué)性能，采用離心泵設(shè)計(jì)，同時(shí)電機(jī)與葉輪分離，葉輪不含傳感器，采用獨(dú)特的純水密封系統(tǒng)，通過向軸封部循環(huán)提供液體，軸承部及間隔部位注滿循環(huán)液體，軸承得到潤滑，能達(dá)到與非機(jī)械接觸機(jī)型同樣的效果。此外，循環(huán)液體可將滲出的血漿成分和機(jī)械磨損及時(shí)沖刷并過濾。該裝置質(zhì)量420 g，轉(zhuǎn)速800～3 000 r/min，最大可提供20 L/min的心輸出量。此外，仿生涂層和流入道的鈦網(wǎng)設(shè)計(jì)，可抑制接觸心尖部室壁的插管表面部位及其附近形成血栓，大大降低了血栓發(fā)生概率。DuraHeart是世界上第一款專為心衰終末期患者長期循環(huán)支持設(shè)計(jì)的磁懸離心左心室輔助系統(tǒng)，泵由金屬鈦制成，泵直徑73 mm，高46.2 mm，質(zhì)量540 g，轉(zhuǎn)速為1 200～2 400 r/min，其最大可提供9 L/min的心輸出量。HeartMate Ⅲ是一款可以植入的全磁懸浮離心式左心室輔助系統(tǒng)，用于慢性心衰患者的BTT和DT，該裝置質(zhì)量281 g，植入容積50 mL，轉(zhuǎn)速2 000～5 500 r/min，最大可提供10 L/min的心輸出量。HVAD為磁液懸浮式離心泵，泵體放置于心包膜內(nèi)或心室的膈面，主要用于終末期心衰的BTT和DT治療。HVAD泵的質(zhì)量為140 g，轉(zhuǎn)速為1 800～4 000 r/min，最大可提供10 L/min心輸出量。

ENDURANCE試驗(yàn)對(duì)HVAD與HeartMate Ⅱ進(jìn)行了比較，此研究納入了446例DT患者，觀察終點(diǎn)為患者的無致殘卒中生存期及無設(shè)備故障生存期。研究發(fā)現(xiàn)，與HeartMate Ⅱ組相比，HVAD組患者的無致殘性卒中生存期和無設(shè)備故障生存期明顯延長，然而HVAD組的卒中、右心衰竭、膿毒癥發(fā)生率較HeartMate Ⅱ組高，HeartMate Ⅱ組的設(shè)備故障率則更高[16]。HVAD于2012年被批準(zhǔn)用于BTT，于2017年被批準(zhǔn)用于DT。MOMENTUM 3試驗(yàn)納入了1 028例終末期心衰患者，將患者隨機(jī)分配到HeartMate Ⅲ組和HeartMate Ⅱ組，主要觀察終點(diǎn)為患者的無卒中生存期及無再次手術(shù)生存期，經(jīng)2年隨訪，發(fā)現(xiàn)HeartMate Ⅲ組患者無卒中生存期及無再次手術(shù)生存期明顯長于HeartMate Ⅱ組[17-18]。同時(shí)，HeartMate Ⅲ組患者在手術(shù)出血、非手術(shù)相關(guān)出血以及卒中等方面均要優(yōu)于HeartMate Ⅱ組。HeartMate Ⅲ在2017年被批準(zhǔn)用于BTT，并且在2018年被批準(zhǔn)應(yīng)用于DT[19]。2011—2013年，日本MCS中心連續(xù)登記了96例行EVAHEARTⅠ植入患者，該研究提示所有患者平均MCS時(shí)間為384.7 d，累計(jì)MCS時(shí)間101.2年；Kaplan-Meier生存曲線示患者6個(gè)月、1年及2年的生存率分別為93.4%、87.4%及87.4%[20]。該研究中77例患者(80.2%)在統(tǒng)計(jì)時(shí)仍然還在接受MCS，7例患者(7.3%)接受了心臟移植，10例患者在MCS期間死亡；主要的不良事件包括經(jīng)皮導(dǎo)線引起的感染(14.6%)和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，如缺血性卒中(17.7%)、顱腦出血(13.5%)和顱腦短暫性缺血性發(fā)作(3.1%)等。上述研究結(jié)果提示EVAHEARTⅠ裝置為晚期心衰患者提供了安全、可靠和長期的循環(huán)支持。

近年來，我國自主研發(fā)的VAD也陸續(xù)問世，并開始應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院研發(fā)的FW-Ⅱ、蘇州同心醫(yī)療器械公司研發(fā)的CH-VAD和航天泰心科技有限公司研發(fā)的HeartCon分別獲得中國國家食品和藥品監(jiān)督管理局臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。胡盛壽等[21]使用FW-Ⅱ?qū)谛牟⌒g(shù)后體外循環(huán)撤除困難的5例患者進(jìn)行短期輔助，其中4例順利撤泵出院，輔助效果良好。蘇州同心醫(yī)療器械公司研發(fā)的CH-VAD于2019年獲批進(jìn)行臨床試驗(yàn)，共完成25例手術(shù)，23例患者達(dá)到3個(gè)月臨床終點(diǎn)，中長期隨訪均生存，CH-VAD于2021年獲批上市。航天泰心科技有限公司研發(fā)的HeartCon也獲得了良好的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)預(yù)后數(shù)據(jù)[22]，于2019年開展臨床試驗(yàn)，共完成手術(shù)50例，目前仍在追蹤隨訪中。

3 BVAD的發(fā)展及研究進(jìn)展

LVAD是應(yīng)用于終末期心衰最常見裝置，當(dāng)肺動(dòng)脈阻力高，則需要RVAD來輔助心臟循環(huán)，但單獨(dú)使用RVAD的相關(guān)病例研究極少，往往需同時(shí)使用LVAD和RVAD，即BVAD。BVAD由LVAD和RVAD組成，可同時(shí)向左右心室提供循環(huán)輔助，因其保留了心臟的自然結(jié)構(gòu)，所以有使心肌恢復(fù)的潛力。與TAH相比，BVAD雖然功能存在限制，但因其保留了心臟自然結(jié)構(gòu)，可以適當(dāng)平衡左右心室泵流量，且一旦設(shè)備發(fā)生故障，自然心臟結(jié)構(gòu)可以起到部分泵血作用，增加患者存活概率[23]。LVAD是治療終末期心衰的重要方式之一，但是其常見并發(fā)癥之一就是右心系統(tǒng)功能衰竭[24]，F(xiàn)ITZPATRICK等[25]回顧并比較了1995年4月—2007年6月在賓夕法尼亞大學(xué)接受BVAD植入的266例患者的預(yù)后，將接受BVAD治療的患者設(shè)置為計(jì)劃BVAD組和延遲BVAD組(計(jì)劃BVAD組則納入同期植入LVAD和RVAD的患者，延遲BVAD組納入LVAD植入后出現(xiàn)右心衰竭再次植入RVAD的患者)，結(jié)果顯示計(jì)劃BVAD組患者的生存率明顯高于延遲BVAD組(51% vs.29%)，提示對(duì)于單獨(dú)LVAD植入可能失敗的高危患者，建議直接早期實(shí)施BVAD植入，以提高生存率。BARTFAY等[26]將BVAD植入的20例患者與LVAD植入的21例患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)BVAD植入患者不良事件發(fā)生率低于LVAD植入患者，且生存率高于LVAD植入患者。HVAD因其體積較小，成為BVAD常用設(shè)備之一。KRABATSCH等[27]為17例患者進(jìn)行了BVAD(左右心室均植入HVAD)，結(jié)果示所有患者30 d生存率為82%，59%的患者可以安全出院，證明HVAD也可替代BVAD使用。一項(xiàng)多中心的研究納入了93例BVAD患者，其中RVAD的植入部位分為右心房或右心室，結(jié)果顯示患者1、2年的生存率分別為56%和47%，且生存時(shí)間和RVAD的植入部位無關(guān)[28]。有學(xué)者2017年5月—2020年4月使用HeartMate Ⅲ為12例患者進(jìn)行了BVAD植入，以作為心臟移植前的過渡治療，最終隨訪顯示，12例患者18個(gè)月的存活率為91.7%，提示使用HeartMate Ⅲ進(jìn)行BAVD可取得良好預(yù)后[29]。

4 TAH的發(fā)展及研究進(jìn)展

患者本身的心臟病變情況是影響VAD治療預(yù)后的主要因素之一[30-31]，TAH則切除了患者本身心臟，完全使用TAH植入替代心臟功能，類似于心臟移植，可在一定程度上規(guī)避原有心臟病變對(duì)預(yù)后的影響，部分患者可以從TAH中獲益。一項(xiàng)相關(guān)的薈萃分析納入了512例TAH植入患者和38例BVAD植入患者，TAH組患者120 d總死亡率為36%，BVAD組則為26%，兩組患者死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異[32]。INTERMACS年度報(bào)告總結(jié)了158個(gè)中心的15 000例患者資料，結(jié)果提示TAH較BVAD患者1年生存率更高，適合長期MCS治療；而在短期支持方面，兩者生存率無明顯差異[33]。SynCardia TAH是較早使用的TAH設(shè)備，加拿大的一項(xiàng)研究納入了13例TAH植入患者，其中10例患者后續(xù)進(jìn)行了心臟移植，結(jié)果顯示所有患者TAH植入后30 d生存率為(77±12)%，心臟移植患者術(shù)后30 d生存率為(67±16)%，心臟移植患者術(shù)后1年生存率為(56±17)%，上述結(jié)果提示SynCardia TAH植入可以作為心臟移植前的有效過渡手段[34]。然而，MORSHUIS等[35]回顧性分析了單中心臨床資料，對(duì)LVAD、BVAD、TAH植入以及無MCS治療患者的預(yù)后進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)TAH植入后心臟移植患者的生存期縮短，分析認(rèn)為TAH植入前需對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)格的危險(xiǎn)分層以求改善結(jié)果。Carmat TAH是首個(gè)能夠代替自然心臟自主收縮的人工心臟，LATRéMOUILLE等[36]為4例患者植入了Carmat TAH，其中3例為永久替代治療，1例為心臟移植前的暫時(shí)性支持治療，4例患者均未出現(xiàn)溶血、血栓、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及和設(shè)備相關(guān)的并發(fā)癥，患者最長存活時(shí)間為270 d。

5 小結(jié)與展望

心衰的治療是目前醫(yī)療界面臨的難題，人工心臟在近十余年取得了顯著的發(fā)展，成為終末期心衰的有效治療手段之一，但患者仍存在出血、感染、心律失常、呼吸衰竭和腦血管意外等并發(fā)癥[37-40]，導(dǎo)致其中遠(yuǎn)期預(yù)后與心臟移植存在差距。未來人工心臟的研究方向主要集中在生物相容性、磁懸浮技術(shù)、真正的內(nèi)部化動(dòng)力系統(tǒng)、無線充電、脈動(dòng)性血流等方面，致力于研究出更加便攜、無創(chuàng)、智能調(diào)節(jié)以及生物相容性及耐久度高的新型設(shè)備，以為更多終末期心衰患者帶來益處。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest：All authors disclose no relevant conflicts of interest.

作者貢獻(xiàn)：顏文龍、楊蘇民參與了研究設(shè)計(jì)；顏文龍、楊蘇民參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。

Contributions：The study was designed byYANWenlongandYANGSumin.The manuscript was drafted and revised byYANWenlongandYANGSumin.All the authors have read the last version of the paper and consented submission.