氟達拉濱聯合中劑量阿糖胞苷治療急性髓系白血病療效觀察

周淑秋

急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia，AML）為惡性克隆性疾病，造血能力衰退是其主要特征。若干預不及時，則會導致貧血、感染等并發癥。老年群體是AML的高發人群，近幾年，受到我國老齡化問題的影響，AML發病率不斷上升，是導致老年病例死亡的主要原因之一，因此受到臨床的廣泛關注[1]。AML發病機制仍未明確，大多數學者認為與遺傳、感染以及輻射等因素具有密切的關系。受到新型免疫抑制劑的問世，AML病例的存活期不斷延長，然而患者的5年生存情況并未出現顯著改變[2]。如今，多西他賽+阿霉素、阿柔比星＋阿糖胞苷等是治療AML中的傳統手段，雖然它們可以控制病情的進展，但是其存在復發率高等不足，因此化療后醫師往往選擇其他用藥方案實施鞏固治療，這有利于減少疾病復發的風險，消滅殘留白血病細胞，提高了患者的存活率。但是選擇何種用藥方案實施鞏固治療卻仍受到一定的爭議。本研究選擇62例AML患者，觀察氟達拉濱聯合中劑量阿糖胞苷的治療效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2019年1月—2020年1月收治的62例AML患者，隨機分為兩組，每組31例。所有病例均經患者知情同意且經倫理委員會批準。對照組男20例，女11例；年齡23～71歲，平均年齡（51.48±3.69）歲；病程：2～10個月，平均病程（5.46±0.42）個月；疾病分類：13例M1類，11例M2類，5例M4類，2例M5類。觀察組男19例，女12例；年齡24～73歲，平均年齡（51.15±3.52）歲；病程2～9個月，平均病程（5.42±0.40）個月；疾病分類：13例M1類，10例M2類，6例M4類，2例M5類。納入標準：（1）經活組織以及染色體等項目確診者；（2）停用其他干預手段至少1個月者；（3）首次就診者。排除標準：（1）伴其它器質性癥狀者；（2）精神、意識功能障礙者；（3）對相關藥物過敏者。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

兩組均行常規干預，主要有：服用羥基脲（生產單位：齊魯制藥；批準文號：國藥準字H37021289；規格：0.5 g/片）以緩解白細胞負荷，口服2片/次，3次/d，共服用5 d；注射托烷司瓊（生產單位：哈爾濱三聯藥業；批準文號：國藥準字H20060646；規格：2 mg/瓶）2 mg以行止吐干預，每2天1次，共注射3次。此外，化療期間，還應注意保護胃、肝臟功能、維持內環境平衡等對癥方案。同時按照200 μg/m2的劑量皮注粒細胞集落因子（granulocyte colony factor，G-CSF；生產單位：山東科興生物制品；批準文號：國藥準字S20010016；規格：3 mg/瓶），共注射6 d。

對照組行氟達拉濱+大劑量阿糖胞苷干預：按照30 μg/m2的劑量將氟達拉濱（生產單位：山西普德藥業；批準文號：國藥準字H20067309；規格：50 mg/瓶）溶于250 mL 0.9%氯化鈉溶液中進行靜注，共治療5 d；以每天1 g/m2的劑量將阿糖胞苷（生產單位：哈爾濱萊博通藥業；批準文號：國藥準字H20046101；規格：0.1 g/瓶），溶于250 mL 0.9%氯化鈉溶液中進行靜注，共治療5 d。

觀察組行氟達拉濱+中劑量阿糖胞苷干預。氟達拉濱用法用量處于對照組；每天將0.2 g阿糖胞苷溶于250 mL 0.9%氯化鈉溶液中進行靜注，2次/d，共治療2周。

兩組均應動態觀察生命體征的改變情況，若WBC數目大于20×109/L，則應及時停藥。5 d為1個療程，共干預3個療程。

對癥療法干預：定期觀察血常規、肝腎功能等指標，囑咐患者增加漱口頻次，且保持坐浴。對于中性粒細胞數目小于1×109/L病例，可按照5 μg/（kg·d）的劑量皮注重組人粒細胞集落刺激因子（生產單位：北京雙鷺藥業股份有限公司；批準文號：國藥準字S20030048；規格：100 μg）；對于血紅蛋白小于60 g/L的病例，則可輸注懸浮紅細胞；對于血小板小于20×109/L的病例，則可輸注單采血小板。

1.3 觀察指標

（1）總有效率。顯效：貧血、出血等癥狀消失，且骨髓造血能力無異常；有效：貧血、出血等癥狀明顯改善，且骨髓造血能力顯著緩解；無效：貧血、出血等癥狀、骨髓造血能力等無明顯變化[3]。總有效=顯效+有效。（2）胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor 1，IGF-1）、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）水平。入院后，兩組均于清晨空腹采集3 mL靜脈血，常規分離血清后，選擇酶聯免疫法進行測定。（3）T淋巴細胞：主要有CD4+/CD8+、CD3+、CD4+以及CD8+。對血液標本進行離心分離操作后，選擇流式細胞儀進行檢測。（4）感染情況。（5）不良反應。

1.4 統計學處理

應用SPSS 18.0統計軟件，計量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組總有效率比較

觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2=18.758，P＜0.05），見表1。

表1 兩組總有效率比較

2.2 兩組IGF-1、LIF水平比較

治療后，觀察組IGF-1、LIF水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組IGF-1、LIF水平比較（ng/mL，±s）

表2 兩組IGF-1、LIF水平比較（ng/mL，±s）

組別 IGF-1 LIF治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=31） 32.05±3.69 76.28±4.91 45.70±2.67 78.37±3.11觀察組（n=31） 31.88±3.72 96.17±5.54 45.49±2.65 96.83±3.86 t值 0.682 8.459 0.715 8.320 P值 0.256 0.010 0.214 0.010

2.3 兩組T淋巴細胞比較

治療后，觀察組T淋巴細胞明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組T淋巴細胞比較（±s）

表3 兩組T淋巴細胞比較（±s）

組別 CD4+/CD8+ CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%）對照組（n=31） 0.99±0.14 56.21±2.35 28.84±2.37 29.05±1.98觀察組（n=31） 1.17±0.21 63.15±2.86 36.92±2.75 31.44±2.15 t值 7.081 9.361 5.448 2.258 P值 0.01 0.01 0.01 0.01

2.4 兩組感染情況比較

對照組4例細菌感染，5例并發真菌感染，2例感染病因未確定，發生率為35.48%；觀察組2例細菌感染，1例并發真菌感染，1例感染病因未確定，發生率為12.90%；兩組比較差異有統計學意義（χ2=8.784，P＜0.05）。

2.5 兩組安全性情況比較

對照組4例心動過速，2例出血，2例口腔潰瘍，1例發熱，3例乏力，不良反應發生率為38.71%；觀察組2例心動過速，1例出血，1例口腔潰瘍，2例發熱，不良反應發生率為19.35%；兩組比較差異有統計學意義（χ2=8.529，P＜0.05）。

3 討論

大部分白血病患者屬于AML，且老年群體是高發人群。該病多以感染、發熱及貧血等癥狀為主，具有預后結局不佳、死亡率高等特點[4]。如今，AML緩解鞏固期的有效方案是干細胞移植，但是該方式花費高，且要求高，因此臨床中蒽環類藥物+阿糖胞苷是治療AML的常規手段，雖然其可明顯改善預后質量，但對于晚期病例的總有效率不足85%，療效仍未達到人們預期[5]。AML的病程時間往往較長，患者的身心健康也受到較大的影響。因此選擇有效、安全的方式治療AML逐漸受到人們的重視。根據多年的臨床經驗，筆者認為治療期間應注意以下幾點：（1）積極評估初診病例對于早期治療的反應程度；（2）通過病情改善情況，選擇相應誘導方案；（3）對復發難治病例，可行強烈化學治療干預，從而使病例達到最佳的治療反應，以期提高其生存時間。

如今，臨床中治療AML主要包括兩個階段：第一階段為誘導緩解期，該時期多以消滅病灶組織，改善骨髓造血能力為主；第二階段為緩解鞏固期，該時期多以穩定第一階段療效，消滅細微病灶為主[6]。該階段的主要作用在于爭取在癌細胞出現耐藥性前，盡量殺滅體內殘留的白血病細胞，從而提高病例的存活率，降低復發的風險。大量臨床數據發現，若不給予鞏固治療干預，AML中位緩解時間僅為四個月，所以大多數學者認為緩解鞏固期治療的重要性大于誘導緩解期。一般經過誘導化療后，50%～80%病例的病情可得到完全緩解，但是其中大多數病例的病情會出現復發現象，且大于60歲病例的3年總生存率不足50%[7]。目前，臨床中目前尚無治療AML的標準手段，為提高預后結局，臨床中較多通過提高阿糖胞苷用量進行干預，但是存在不良反應多、療效仍未達到人們預期等缺點。氟達拉濱為核苷抑制劑，可以顯著阻礙DNA的復制與轉錄，從而達到控制白血病細胞正常分裂的目的[8]。此外，該藥物還可加快相關物質的代謝，促進了白血病細胞的凋亡。另外該藥物還可經減少相關因子的表達而達到損壞白血病細胞的效果[9]。如今，氟達拉濱較多用于干預淋巴增殖性癥狀，其可以迅速進入血漿而發揮作用；此外，該藥物并不會受到體內相關酶的作用而失活，并可代謝為親脂性2-F-Ara-ATP（9-β-D-阿拉伯呋喃酰基-2-氟腺嘌呤5'-三磷酸鹽），不僅抑制了蛋白質的形成，同時還拮抗了RNA的轉錄，有效阻礙了腫瘤細胞的生長增殖[10]。阿糖胞苷是資料AML的一線藥物，其可于體內轉變為三磷酸腺苷，有利于干擾白血病細胞DNA的合成，從而抑制了其增殖過程，大大增加了患者的存活時間[11]。該藥物可特異性作用于S增殖期的白血病細胞，但基本不會影響細胞的RNA轉錄等過程，因此本研究將其與氟達拉濱聯合應用。目前，人們對阿糖胞苷的劑量選擇仍存在較大的爭議[12]：本研究發現，觀察組不良反應發生率（19.35%）明顯低于對照組（38.71%）（P＜0.05）。提示中等劑量阿糖胞苷提高了用藥的安全性，改善了患者的生活質量。IGF屬于細胞增殖促進劑，其不僅可加快細胞的生長增殖，另外還可調節細胞的凋亡，從而改善骨髓造血能力。LIF存在一系列生物活性，有利于調控白血病細胞的凋亡、機體免疫等過程。兩藥聯合作用的機制不同，大大提高了IGF-1以及LIF的含量，縮短了病情的恢復時間。T淋巴細胞在AML的出現以及發展中具有重要的作用，CD4+細胞可形成B淋巴細胞抗體，具有監視作用；CD8+可對靶細胞產生細胞毒性效應，有利于消滅腫瘤細胞，當CD8+與CD4+維持相應比例時，有利于保證機體免疫能力的穩定。本研究發現：觀察組T淋巴細胞與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；同時兩藥可改善機體免疫能力，有利于達到根治疾病的目的，增加了病例的總生存率。兩藥聯合可有效改善體內的上述因子水平，且治療后各生理指標正常，未增加副作用，提示該方案具有安全性高、科學有效等特點。兩種藥物合用具有較好的協同效果，能夠有效提高阿糖胞苷活性代謝產物的攝入量，且持續作用時間長，從而增強了臨床的整體治療功效。近幾年，AML的治療方案越來越注重個性化干預，這不僅需要評估患者的體質、耐受程度等方面，同時還對醫護人員的業務水平提出了較高的要求。

綜上所述，氟達拉濱聯合中劑量阿糖胞苷的功效理想，不僅促進了癥狀的緩解以及淋巴細胞水平的改善，增強了患者的抵抗力，另外還降低了感染率，增加了用藥的安全性，值得推廣應用。