貓爪草對肺結(jié)核患者肝功能的調(diào)控作用

張麗華 王元春 龔 菁 張 宇 劉平慶

1.江西省贛州市第五人民醫(yī)院藥劑科，江西贛州 341000；2.江西省贛州市第五人民醫(yī)院醫(yī)保科，江西贛州 341000；3.江西省贛州市中醫(yī)院藥劑科，江西贛州 341000；4.江西省贛州市第五人民醫(yī)院感染科，江西贛州 341000

貓爪草味甘、辛，性溫，歸肝經(jīng)、肺經(jīng)，具有化痰散結(jié)、解毒消腫的功效，有效成分包括貓爪草多糖、氨基酸、黃酮以及揮發(fā)性成分等，目前國內(nèi)外對貓爪草的運用主要為抗結(jié)核、抗腫瘤和增強免疫等方面[1]。貓爪草中多糖的含量在6.70%～12.65%不等[2]。有研究發(fā)現(xiàn)貓爪草多糖不同劑量對小鼠急性化學性肝損傷均有保護作用，并推測保護機制可能與貓爪草多糖的抗氧化作用有關(guān)[3]，同時其證實貓爪草多糖可延緩D-gal衰老模型小鼠組織及細胞結(jié)構(gòu)及功能衰退，增強衰老小鼠免疫功能并提高抗氧化系統(tǒng)酶活性[4]。另外還有研究證明貓爪草多糖對高濃度刀豆蛋白A 引發(fā)的人肝細胞損傷有明顯的保護作用，可能促進肝細胞的增殖[5]，但是目前并未在臨床得到驗證，且國內(nèi)外沒有貓爪草臨床中用于護肝、抗肝損的研究資料。為此本研究主要探討貓爪草對肺結(jié)核患者肝功能的調(diào)控作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年8月至2020年8月贛州市第五人民醫(yī)院收治的診斷為肺結(jié)核且使用四聯(lián)（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）抗結(jié)核藥物的80 例患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組（40 例）與對照組（40 例）。觀察組中，男26 例，女14 例；年齡18～55 歲，平均（34.5±1.8）歲；結(jié)核發(fā)病部位：肺部者25 例，合并肺外結(jié)核者15 例；結(jié)核病程1 個月～2年，平均（5.6±1.3）月。對照組中，男25 例，女15 例；年齡18～55 歲，平均（34.4±1.9）歲；結(jié)核發(fā)病部位：肺部者24 例，合并肺外結(jié)核者16 例；結(jié)核病程1 個月～2年，平均（5.5±1.4）月。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：①診斷符合《肺結(jié)核診斷標準》（WS288-2017）[6]標準者；②年齡18～65 歲；③精神狀況正常者。排除標準：①精神疾病史者；②入組前存在肝腎功能不全和（或）心肺功能障礙者；③存在免疫功能不全者；④對擬定使用藥物過敏者。所有患者及家屬均知情同意，并申報贛州市第五人民醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

所有入組者均給與四聯(lián)結(jié)核藥物抗結(jié)核治療，具體包括：利福平（開封制藥集團，國藥準字H41021799，批號：20190521）口服10 mg/kg，1 次/d，異煙肼（國藥菏澤制藥，國藥準字H13022207，批號：201903257D）口服5 mg/kg，1 次/d，乙胺丁醇（重慶西南合成制藥，國藥準字H50020500，批號：201903GYT62）15 mg/kg，1 次/d，吡嗪酰胺（江蘇四環(huán)生物制藥，國藥準字H32024174，批號：2019061254）口服5 mg/kg，1 次/d，同時定期監(jiān)測患者肝功能情況，針對肝臟功能保護，對照組服用當飛利肝寧膠囊（四川美大康藥業(yè)，生產(chǎn)批號：2018120532，規(guī)格：每粒0.25 g 裝）3 次/d，4 粒/次；觀察組給予貓爪草30 g/次（江西軒豪中藥飲片有限公司，生產(chǎn)批號：201811250，規(guī)格：15 g/袋），1 次/d，開水沖服，兩組連續(xù)治療14 d 為1 個觀察周期，其抗結(jié)核治療期間均進行持續(xù)的保肝護肝治療，并對所有入組者通過門診隨訪半年。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組治療后肝功能相關(guān)指標及肝臟纖維化相關(guān)指標變化情況，統(tǒng)計兩組治療期間肝功能異常首發(fā)時間和肝功能恢復(fù)正常時間，比較兩組抗結(jié)核治療臨床效果。肝臟纖維化相關(guān)指標主要檢測透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）和Ⅲ型前膠原（type Ⅲprocollagen，PCⅢ），均使用固相放射免疫法進行，試劑盒由上海信裕生物科技有限公司提供，HA 正常值為：23.1～70.1 ng/ml，PCⅢ正常值為：<120 μg/L；肝功能檢測指標[7]有谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT），雙抗體夾心法，正常值0～50 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST），雙抗體夾心法，正常值0～40 U/L，總膽紅素（total bilirubin，TBil），酶循環(huán)法，正常值為3.4～17.1 μmol/L，其試劑盒由上海透景生命科技股份有限公司生產(chǎn)。肝損害是以肝功能指標中ALT>50 U/L或AST>40 U/L 為標準。以上所有臨床檢驗均嚴格按照說明書進行操作。痰菌轉(zhuǎn)陰為痰培養(yǎng)陰性，胸片吸收好轉(zhuǎn)為復(fù)查胸部X 線片，其結(jié)果較上次檢測時肺部結(jié)核病灶吸收超過50%[8]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能相關(guān)指標的比較

治療前兩組肝功能指標中ALT、AST 及TBil 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），兩組治療后肝功能指標中ALT、AST 及TBil 水平均低于治療前，且治療后觀察組肝功能指標中ALT、AST 及TBil 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后肝功能相關(guān)指標的比較（±s）

表1 兩組患者治療前后肝功能相關(guān)指標的比較（±s）

注 ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；TBil：總膽紅素

觀察組（n=40）對照組（n=40）t 值P 值85.51±2.80 85.62±2.91 0.157 0.876 37.91±1.11 65.32±3.52 47.234＜0.001 100.072 28.246＜0.001＜0.001 89.82±5.81 89.91±5.92 0.076 0.939 38.83±1.51 65.62±3.82 41.489＜0.001 53.841 22.073＜0.001＜0.001 45.52±3.92 45.61±4.02 0.113 0.910 16.71±1.72 36.32±2.84 37.843＜0.001 42.814 12.046＜0.001＜0.001組別 ALT（U/L）治療前 治療后 t 值 P 值A(chǔ)ST（U/L）治療前 治療后 t 值 P 值TBil（μmol/L）治療前 治療后 t 值 P 值

2.2 兩組患者治療前后肝臟纖維化相關(guān)指標的比較

治療前兩組肝臟纖維化相關(guān)指標HA 和PCⅢ水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），兩組治療后肝臟纖維化相關(guān)指標中HA 和PCⅢ水平均低于治療前，且治療后觀察組肝臟纖維化相關(guān)指標中HA 和PCⅢ水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后肝臟纖維化相關(guān)指標的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后肝臟纖維化相關(guān)指標的比較（±s）

注 HA：透明質(zhì)酸；PCⅢ：Ⅲ型前膠原

觀察組（n=40）對照組（n=40）t 值P 值138.93±33.81 139.02±33.91 0.013 0.989 58.63±11.92 116.32±25.63 12.927＜0.001 14.173 3.380＜0.001 0.001 386.62±38.93 386.71±38.81 0.012 0.991 86.61±16.83 256.82±24.51 36.235＜0.001 44.778 17.904＜0.001 0.001組別 HA（ng/ml）治療前 治療后 t 值 P 值PCⅢ（μg/L）治療前 治療后 t 值 P 值

2.3 兩組患者治療期間肝功能異常首發(fā)時間和肝功能恢復(fù)正常時間的比較

兩組治療期間肝功能異常首發(fā)時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），觀察組肝功能恢復(fù)正常時間早于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療期間肝功能異常首發(fā)時間和肝功能恢復(fù)正常時間的比較（d，±s）

表3 兩組患者治療期間肝功能異常首發(fā)時間和肝功能恢復(fù)正常時間的比較（d，±s）

2.22±0.31 2.11±0.32 1.491 0.140 4.72±0.52 5.81±0.81 7.374＜0.001肝功能異常首發(fā)時間 肝功能恢復(fù)正常時間觀察組對照組t 值P 值40 40組別 例數(shù)

2.4 兩組患者抗結(jié)核治療臨床效果的比較

隨訪半年期間觀察組痰菌轉(zhuǎn)陰率及胸片吸收好轉(zhuǎn)率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表4）。

表4 兩組患者抗結(jié)核治療臨床效果的比較[n（%）]

3 討論

目前全世界結(jié)核病發(fā)病率均呈現(xiàn)升高趨勢，尤其是發(fā)展中國家，雖然目前針對結(jié)核病治療已經(jīng)有明確指南可依，但部分患者臨床抗結(jié)核治療效果仍不理想，目前抗結(jié)核治療的藥物，多以利福平、利福平、吡嗪酰胺等短期化療藥物為基礎(chǔ)，需要長時間規(guī)律治療[9]。然而以上幾種抗結(jié)核藥均有潛在肝毒性，長時間服用將引起藥物性肝損傷，甚至造成急性肝功能衰竭，導(dǎo)致患者無法順利完成完整治療療程，進而影響臨床治療效果，增加患者負擔[10]。另外多數(shù)抗結(jié)核藥物在進行劑量調(diào)整的主要方法為延長用藥時間而無法通過減少劑量達到臨床效果，此種方案對于長時間接受抗結(jié)核治療患者，極易出現(xiàn)肝功能損傷，引起藥物峰值水平的增加[11]。

針對長時間接受抗結(jié)核藥物治療患者，其肝功能調(diào)控上，本研究觀察組使用貓爪草進行治療，相對于常規(guī)的當飛利肝寧膠囊保肝護肝治療，治療后觀察組肝功能指標中ALT、AST 及TBil 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。提示針對長時間接受抗結(jié)核藥物治療患者的肝功能調(diào)控，使用貓爪草，能有效地改善患者肝功能指標。另外治療后觀察組肝臟纖維化相關(guān)指標中HA 和PCⅢ水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。進一步提示針對長時間接受抗結(jié)核藥物治療患者的肝功能調(diào)控，使用貓爪草，對延緩肝臟纖維化和降低藥物性肝損傷導(dǎo)致的肝小葉纖維化甚至后期肝硬化有重要意義。而且兩組肝功能異常首發(fā)時間比較，差異無統(tǒng)計學意義，但觀察組肝功能恢復(fù)正常時間早于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。提示針對長時間接受抗結(jié)核藥物治療患者的肝功能調(diào)控，使用貓爪草，能有效地促進肝損傷恢復(fù)。最后隨訪半年期間觀察組痰菌轉(zhuǎn)陰率及胸片吸收好轉(zhuǎn)率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。提示針對長時間接受抗結(jié)核藥物治療患者的肝功能調(diào)控，使用貓爪草能夠有效改善患者肝功能，降低藥物性肝損傷所致影響，同時對提高患者治療耐受性和依從性有一定價值，進而達到改善患者臨床治療效果的目的。

貓爪草是一種傳統(tǒng)民間抗結(jié)核治療中草藥，具有清熱解毒、活血化瘀、消腫利結(jié)等功效，已經(jīng)成功用于抗結(jié)核、抗瘧疾等[12]。中成藥貓爪草系貓爪草粗粉水提取物[13]，針對結(jié)核抗酸桿菌均有抑制增殖降低耐藥性產(chǎn)生作用，同時還可改善病變部位的微循環(huán)，提高局部藥物治療濃度，起到改善患者抵抗力，增強抗病能力的作用[14]。其對肝功能的調(diào)節(jié)上，可能與減輕并修復(fù)肝臟炎癥損傷有關(guān)，通過降低肝臟中炎癥細胞因子水平，提高抗氧化因子活性，從而達到降低藥物性肝損傷的目的[15]。同時體外實驗亦證實貓爪草多糖還可有效降低高濃度ConA 導(dǎo)致的人肝細胞損傷[16]，降低脂質(zhì)過氧化，穩(wěn)定細胞膜結(jié)構(gòu)，抑制肝細胞纖維化作用[17-18]。

綜上所述，使用貓爪草對長時間接受抗結(jié)核藥物治療患者進行肝功能調(diào)控，能有效改善患者肝功能，抑制肝臟纖維化形成，并達到提高臨床抗結(jié)核治療效果。