以呼吸系統癥狀首診的繼發性肺淋巴瘤臨床特征研究

巨 清，吳 蕾，宋 征，趙 峰，周 英

(1.空軍軍醫大學西京醫院呼吸與危重癥醫學科，陜西 西安 710032； 2.空軍軍醫大學西京醫院病理科，陜西 西安 710032)

淋巴瘤為起源自淋巴組織及淋巴結的免疫系統腫瘤，常累計部位為包括淋巴結、扁桃體、脾臟、肺及骨髓等，主要的臨床表現為進展性無壓痛性淋巴結腫大及局部腫大。根據病理類型分為霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)及非霍奇金淋巴瘤(Non-hodgkin lymphoma，NHL)。肺是淋巴瘤常見的易受累部位之一，根據侵犯方式不同，分為原發性肺淋巴瘤(Primary pulmonary lymphoma，PPL)及繼發性肺淋巴瘤(Secondary pulmonary lymphoma，SPL)[1]。根據GLOBOCAN 2018年統計數據，淋巴瘤在全球當年1810萬新發腫瘤中占到了3.2%(其中0.4%為HL，2.8%為NHL)，死亡患者占到當年960萬死亡患者的2.9%(其中0.3%為HL，2.6%為NHL)，該數據較2012年有明顯的增長[2]。由于SPL臨床癥狀、實驗室檢查及影像學特征缺乏特異性，很難與其他呼吸道常見疾病相鑒別，極易誤診誤治。本文回顧性分析了本科室12年間通過微創肺活檢確診的12例SPL患者臨床資料，描述其診斷過程，積累經驗，以期減少誤診。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集空軍軍醫大學西京醫院呼吸與危重癥醫學科2008年1月至2020年12月經肺部病理確診的SPL患者12例。病例納入標準：①首診于外院或我院呼吸與危重癥醫學科；②病理證實肺淋巴瘤。排除標準：①既往有惡性腫瘤或腫瘤家族史；②原發性肺淋巴瘤(PPL)[3]。在此時間段，我科共收治經病理確診淋巴瘤患者19例，剔除1例既往有惡性腫瘤病史，6例原發性肺淋巴瘤，共入組SPL患者12例。本研究12例患者中，男7例，女5例，年齡25～66歲，平均50.08歲；黏膜相關淋巴組織結外邊緣區B細胞淋巴瘤(Mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)、NK/T細胞淋巴瘤(NK/T cell lymphoma，NKTCL)、彌漫大B細胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)各2例，T淋巴母細胞性淋巴瘤(T lymphoblastic lymphoma，T-LBL)、漿細胞樣分化的淋巴瘤、漿細胞瘤、淋巴瘤樣肉芽腫(Lymphomatoid granulomatosis，LYG)各1例。本研究已獲得空軍軍醫大學西京醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 檢索住院病歷，分析12例經肺部病理確診的SPL患者一般資料，描述年齡、性別、臨床表現、血清指標、胸部CT、微創肺活檢、病理特點及治療方案。

1.2.2 所有病例均于我院行胸部CT，由兩位具有6年肺部影像學經驗的放射科醫師回顧性分析所有患者胸部CT圖像，觀察者對臨床和病理診斷均不知情。

1.2.3 病理科醫師主要通過形態學和免疫組化診斷淋巴瘤，對于診斷困難者行基因重排，所有患者均有肺部組織學及細胞學標本，由一位具有10年淋巴瘤病理學經驗及一位具有10年肺部疾病病理學經驗的醫師分析所有患者病理特點。

2 結 果

2.1 臨床表現 12例患者均因呼吸系統癥狀首診于外院或我院呼吸與危重癥醫學科。臨床表現為氣短7例，胸悶、干咳各5例，高熱、咳痰各4例，體重下降2例，背痛、聲音嘶啞、頭暈、雙下肢乏力、膿涕各1例。見表1。

2.2 血清學指標 乳酸脫氫酶(Lactate dehydrogenase,LDH)、鐵蛋白(Serum ferritin,SF)、β2微球蛋白(β2microglobulin,β2-MG)超過一半患者均有不同程度升高，分別為7例(58.33%)，7例(58.33%)，8例(66.67%)，見表1。

表1 12例SPL患者臨床癥狀及血清指標分析

2.3 胸部CT表現 12例患者入院前均于我院行胸部CT，均為多發病灶。多位于雙肺各葉段(Bilateral lung，BL)及右下葉(Right lower lobe，RLL)，分別5例及4例，其次右上葉(Right upper lobe，RUL)及左下葉(Left lower lobe，LLL)各3例，右中葉(Right middle lobe，RML)及左上葉(Left upper lobe，LUL)各2例，單肺多發病灶各1例，縱隔腫塊2例，胸膜多發結節1例，7例合并胸腔積液，僅2例伴縱隔淋巴結腫大。見表2。

表2 12例SPL患者胸部CT特征

單發腫塊伴多發肺結節伴實變影伴胸腔積液2例(圖1A)，單發腫塊伴實變影伴胸腔積液1例(圖2A、B)，實變影伴多發肺結節伴胸腔積液1例(圖3A)，單發腫塊伴多發肺結節1例(圖4A)，單發腫塊伴胸腔積液1例，索條影伴多發肺結節1例(圖5A、B)，雙肺彌漫磨玻璃結節伴胸腔積液1例(圖6A)，多發胸膜結節伴胸腔積液、僅表現為單發腫塊、僅表現為實變影、僅表現為多發肺結節各1例。見表2。

A：右肺門占位，右肺斑片狀高密度影，左肺上葉小結節；B：支氣管鏡見右肺中間段支氣管黏膜水腫并嵴性隆起，致管腔基本閉塞；C：光鏡下見異型細胞呈片狀排列，細胞核染色質細膩，擠壓變形(HE染色，×200)

A～B：左肺上葉4.9 cm×2.3 cm軟組織腫塊影，雙肺散在實變影;C：Pax-5(+)(免疫組化染色，×200)

A：左肺上葉實變影，雙肺上葉多發小結節，左側胸腔積液；B：光鏡下見肺組織及黏膜內淋巴細胞、漿細胞及中性粒細胞浸潤，大片壞死(HE染色，×200)；C：EBER(+)(免疫組化染色，×200)

A：右肺中上葉支氣管周圍團塊狀高密度影，臨近肺門及縱隔淋巴結腫大，雙肺散在小結節灶；B：光鏡下見淋巴結結構消失，嗜酸性粒細胞浸潤，大細胞及RS樣細胞(HE染色，×200)；C：CD30(+)(免疫組化染色，×200)

2.4 微創肺活檢 本研究所有患者均未行開胸或電視輔助胸腔鏡(Video-assisted throracoscopic surgery,VATS)肺內病變切除術及尸檢，均經過1～3次不等的微創肺活檢。經皮肺穿刺活檢術(Percutaneous transthoracic needle biopsy，PTNB)9例，經支氣管鏡肺活檢術(Transbronchial lung biopsy,TBLB)2例(圖1B)，內科胸腔鏡2例，超聲內鏡引導下的經支氣管針吸活檢(Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspirate，EBUS-TBNA)1例。見表3。

2.5 病理表現及分型 1例光鏡下(胸膜)異型細胞核大，深染，胞漿稀少，浸潤性生長，經免疫組化確診T-LBL。1例光鏡下見(胸膜)大量纖維組織增生，期間較多漿細胞及組織細胞浸潤，免疫組化支持漿細胞樣分化的淋巴瘤。1例光鏡下見纖維組織之間淋巴細胞、漿細胞彌漫浸潤，大量Dutcher小體，常圍繞血管分布，局部壞死，免疫組化支持漿細胞瘤。2例光鏡下見小細胞片狀排列，浸潤性生長，免疫組化支持MALT(圖2C)。2例光鏡下見淋巴結結構消失，纖維組織將其分割為結節狀，可見胞漿淡染的大細胞及RS樣細胞，可見嗜酸性粒細胞浸潤，免疫組化支持HL(圖4B、C)。2例光鏡下見肺組織及黏膜內淋巴細胞、漿細胞及中性粒細胞浸潤，部分肺泡上皮增生，大片壞死，EBER原位雜交(+)，支持NKTCL(圖3B，C)。2例光鏡下見異型細胞呈片狀排列，細胞核染色質細膩，擠壓變形，免疫組化支持DLBCL(圖6B、C)。1例光鏡下見纖維組織增生，慢性炎細胞浸潤，期間散在少許大細胞成分，細胞胞漿豐富，核形不規則，免疫組化支持LYG(圖5C)。

A、B：雙肺多發條索影，右肺上葉小結節；C：光鏡下見纖維組織增生，慢性炎細胞浸潤，期間散在少許大細胞成分，細胞胞漿豐富，核形不規則(HE染色，×200)。

2.6 治療情況 3例患者確診后放棄治療，1例患者確診后住院期間死亡。8例患者轉入血液科給予化療，于我院末次住院期間病情穩定。

3 討 論

肺淋巴瘤根據原發病灶及侵犯位置不同可分為PPL及SPL。SPL較PPL更為常見，在臨床中發生率為10%～20%，國外研究中SPL在HL中約占38%，高于在NHL中的24%[4]。

SPL臨床癥狀無特異性，除呼吸道癥狀外，肺外癥狀也較常見，例如淺表淋巴結腫大，發熱，乏力等[5]。本組患者臨床癥狀以氣短、干咳、胸悶為主，分別為58.33%，41.67%及41.67%的患者，咳痰及高熱各4例(33.33%)。單純從臨床癥狀上鑒別，與肺炎、肺結核、結核性胸膜炎、肺癌等呼吸系統常見疾病相似，因此臨床易誤診，故需要結合后續的胸部影像學及病理學的支持。

SPL在肺內的表現多種多樣，主要的病理基礎有[6]：①肺門及縱隔的淋巴結直接蔓延侵及肺部，形成邊緣清楚或模糊的結節或腫塊，可有分葉。②腫瘤細胞延血管或淋巴管播散，侵及肺間質，致小葉間隔增厚或支氣管血管束增粗，最終形成間質性病變。③腫瘤組織逐步浸潤，使肺泡間隔遭到破壞，肺內出現實變及滲出。④彌漫性肺浸潤時，亦可出現類似于粟粒性肺結核樣的微小結節。

正是依據以上的病理生理基礎，故SPL的胸部影像學表現出多樣性，很少出現典型的特征。既往研究報道SPL影像學表現包括[6-9]：結節影(磨玻璃結節、粟粒樣結節或彌漫性網狀結節)、腫塊影(單發或多發)、實變影(斑片狀)。同時還可伴有支氣管通氣征、胸腔積液、結節或腫塊內壞死空洞影、支氣管血管束增厚、小葉間隔增厚等。

本研究表現有肺結節的患者6例(50.00%)，肺腫塊影的患者6例(50.00%)，肺實變患者5例(41.67%)，其中9例(75.00%)患者為多種影像學表現混合，與既往研究相符，提示多樣性為SPL的影像學特點之一。僅3例患者為單一的結節或腫塊或實變影，同時58.33%的患者合并胸腔積液。綜合以上SPL影像學特點可見，當肺部出現單發腫塊和或多發結節和或實變陰影，病灶進展緩慢，肺體積無縮小，伴或不伴胸腔積液，經抗感染及其他常規治療效果不佳時，應考慮到SPL的可能。

SPL實驗室檢查也缺乏特異性，本研究顯示，超過一半的病人血清LDH、SF、β2-MG升高。SF升高見于某些感染性疾病、風濕性和或炎癥性疾病及惡性腫瘤[10-11]。β2-MG是一種小的多肽輕鏈，是主要組織相容性復合體(Major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ類抗原的一部分[12]，由所有有核細胞分泌，通常通過腎小球從血液中濾出，被腎小管上皮細胞重吸收和降解[10]，正常人β2-MG合成與釋放相當恒定，具有顯著腫瘤負荷的、高細胞轉化率、高侵襲力的淋巴惡性腫瘤患者β2-MG可升高。多項研究表明血清β2-MG可作為DLBCL[13]及MALT[14]預后指標。宋為娟等[15]則認為SF、LDH、β2-MG可以作為惡性淋巴瘤的有效輔助診斷指標。本研究中上述指標在不同SPL患者中有不同程度的升高，提示在SPL的早期診斷中其升高應引起充分重視。

SPL的病理診斷通常很棘手，主要取決于取樣的標本及病理診斷水平。淋巴瘤繼發的病變(如肉芽腫)范圍遠遠大于腫瘤本身的病變范圍。與上皮性腫瘤相比，淋巴瘤更難區分是淋巴瘤細胞，還是宿主對腫瘤的反應細胞[16]。美國癌癥學會(American Cancer Society，ACS)建議應根據形態學、表型、基因型、分子特征和分期進行淋巴瘤早期診斷和亞型分類，因此診斷SPL需要獲取充足的組織標本。通過有創檢查如VATS、開胸肺內病灶切除術獲取足夠的組織標本是肺淋巴瘤診斷和分類的基礎[17]。

然而這些有創檢查費用高、術后并發癥多，術后恢復時間較長[17-18]。微創手術如TBLB及EBUS-TBLB、CT引導下PTNB、超聲引導下PTNB已成為一種更有效、安全、經濟的替代方案[19-20]。EBUS是近年來的一項技術革新，不僅能檢查支氣管黏膜，還能檢查支氣管周圍組織[21]。Zhan等[22]通過Meta分析顯示EBUS-TBLB診斷周圍型肺癌敏感度為0.69，低于CT引導下PTNB的敏感度0.94，其優勢在于安全性高。在目前的實踐中，CT引導下PTNB是診斷胸部病變的經典方法，其簡單、快速，不需要全身麻醉，減少了侵入性手術的實施[23]。在我們的研究中，所有患者均是通過1～3次不等的微創肺活檢最終確診SPL，其中75%經PTNB確診。

綜上所述，本文對我科收治SPL患者臨床特征進行分析，提示胸部CT表現的多樣性為SPL的影像學特點，根據淋巴瘤多形態、多部位、多病灶等特點，當與臨床表現不一致時應當考慮SPL，同時結合血液LDH，SF，β2-MG等指標異常，協助診斷。最終確診，還需要足量的組織病理支持。