紫杉類藥物所致周圍神經病變免疫炎癥機制研究進展

劉淑娟，王 薇

(1.內蒙古醫科大學,內蒙古 呼和浩特 010051；2.內蒙古醫科大學附屬醫院,內蒙古 呼和浩特 010051)

紫杉烷類是一類作用于微管的抗腫瘤藥物，通過干擾微管解聚和再聚的正常循環，阻止癌細胞分裂，導致細胞死亡，是腫瘤化療治療的基石藥物。我國常用的紫杉烷類藥物主要有紫杉醇、多西他賽、紫杉醇脂質體、白蛋白結合型紫杉醇，被廣泛應用于治療多種惡性腫瘤(如非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等)，顯著提高了癌癥患者的治愈率和存活率，然而在其治療過程中，亦有多種不良副反應，化療所致周圍神經病變(Chemotherapy-induced neuropathic pain，CIPN)是紫杉類藥物的常見的、較為嚴重的不良反應之一。CIPN嚴重影響患者生活質量，進而影響藥物使用的依從性，導致減量、停藥，對治療結局產生不利影響。CIPN 是一種具有挑戰性和復雜性的疼痛綜合征，目前用于神經性疼痛的對癥治療效果有限，而且副作用較重，尚未找到預防CIPN發展的有效措施，也沒有顯著改善CIPN的措施。

隨著醫學水平的提高和技術的改進，癌癥患者存活率顯著提高。鑒于接受化療治療的常見癌癥(如乳腺癌、卵巢癌、結直腸癌)的患病率及生存率的提高，CIPN每年影響全世界數百萬患者。CIPN嚴重影響化療后患者的生活質量，并且由于其廣泛發生而給醫療保健系統帶來沉重的經濟負擔。因此，對藥物化療所致周圍神經病變發生的潛在機制深入了解，并開發新的、更有效的療法，減輕患者不適癥狀，提高治療依從性，減少不良治療結局，成為臨床化療治療中迫切需要關注的問題。神經炎癥在多種神經性疼痛模型中均有涉及，其在CIPN病理中的作用越來越明顯。化療藥物可穿透血神經屏障，在背根神經節(Dorsal root ganglia,DRG)和外周軸突上結合并積累。除了神經毒性，這可能與通過激活免疫和免疫樣神經膠質細胞(如神經節周圍衛星神經膠質細胞)引起神經炎癥，隨后分泌增強神經元興奮性和產生疼痛超敏性的介質有關。研究表明，CIPN中既有先天免疫反應，也有適應性免疫反應[1]。越來越多的證據表明神經免疫系統和神經炎癥在神經病理性疼痛的發展中起作用,阻斷免疫反應激活的藥物可改善疼痛超敏反應。本文對紫杉類藥物所致周圍神經病變免疫炎癥方面機制及治療研究進展做一綜述，以期為臨床上診治紫衫類藥物所致CIPN提供新思路。

1 CIPN臨床表現

CIPN是一種主要的感覺神經病變，可能伴有運動和自主神經改變。可在輸注期間或輸注后立即引起急性神經病變外，也可在化療結束后數周或數月出現，且停止化療后持續數月至數年[2]，其嚴重程度通常與藥物的累積劑量相關[3]。意味著患者可能癌癥已經治愈，卻要遭受由癌癥治療引起的神經病變困擾。臨床上，CIPN表現為不同強度的感覺、運動和(或)自主功能缺陷。感覺癥狀通常最先出現，主要涉及腳和手，通常表現為典型的“手套和襪子”神經病變，肢體遠端表現最顯著。癥狀包括麻木、刺痛、觸感改變、振動受損、觸感異常和感覺困難，由觸摸和溫暖或寒冷的溫度引起。此外，痛覺，可呈持續或自發性疼痛，包括刺痛、燒灼、射痛或觸電樣疼痛以及機械性或熱性觸痛或痛覺過敏也經常發生[4]。在嚴重的情況下，這些癥狀會發展為感官知覺的喪失。運動癥狀比感覺癥狀發生的頻率低，通常表現為遠端虛弱、步態和平衡障礙、肌肉萎縮以及運動不協調，難以完成日常精細動作，比如扣紐扣等。在嚴重的情況下，CIPN可導致癱、患者完全無法動彈和嚴重殘疾[5]。與其他周圍神經病變(如疼痛性糖尿病多神經病變)相比，CIPN患者的癥狀更明顯，同時影響手腳，以疼痛為主，癥狀進展也更快。

2 與紫杉烷類藥物相關的CIPN免疫炎癥機制

抗腫瘤藥物調節免疫系統，這是腫瘤細胞破壞的最重要機制之一。同時，免疫系統的激活、免疫細胞的募集和神經炎癥被認為是CIPN發展的潛在重要因素[6]，大量證據表明，神經元并不是病理性疼痛的唯一發展途徑。相反，由膠質細胞、免疫細胞、促炎細胞因子和趨化因子介導的許多免疫途徑介導更改了神經元通信，導致病理性疼痛。

2.1 免疫受體 Toll樣受體(TLR)是一種跨膜蛋白，它們廣泛表達于免疫細胞、感覺神經元和神經膠質細胞，負責啟動先天免疫反應[7]。TLR可以在許多神經性疼痛狀態下被激活，包括CIPN相關性疼痛。TLR4被化療藥物激活是外周和中樞神經系統促炎細胞因子表達增加的原因。化療藥物可以引起DRG細胞中的Toll-樣受體4(TLR4受體)活化，隨后啟動細胞內信號通路,通過激活核因子-κB (NF-κB),進一步引起外周和中樞神經系統中促炎細胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素1β(IL-1β)的釋放[8]，引發機械超敏反應。在紫杉醇誘導的痛覺過敏大鼠的背根神經節中發現促單核細胞趨化蛋白-1表達的TLR4信號增加，給予拮抗劑LPS-RS阻斷TLR4受體可以顯著減輕紫杉醇誘導的小鼠的疼痛行為[9]。在紫杉醇治療誘導的CIPN大鼠的研究中還發現了性別差異的疼痛敏感性[10]，在雄性小鼠中，脂多糖誘導的脊髓TLR4激活可介導機械異常疼痛，而在雌性小鼠中則不存在。說明這種受體在不同性別小鼠的炎癥和神經性疼痛中也發揮著特異性作用。

2.2 膠質細胞 星形膠質細胞作為中樞神經系統中最豐富的細胞，參與多種功能過程，包括腦代謝、神經元傳遞及多種神經性疼痛[11]。小膠質細胞是中樞神經系統中的吞噬細胞，數量較少，當小膠質細胞激活后，可以增殖、遷移和釋放活性氧物質，同時也能分泌某些神經毒素和炎癥介質，參與病理性神經痛。研究報道，紫杉醇可以誘發星形膠質細胞和小膠質細胞活化[12-14]。紫杉醇通過誘導膠質細胞的激活釋放細胞因子和趨化因子，加劇炎癥反應，隨后分泌增強神經元興奮性和產生疼痛超敏性的介質。抑制巨噬細胞和膠質細胞可防止機械性痛覺過敏和表皮神經纖維丟失的發展[15]。

雪旺細胞是外周神經系統中的膠質細胞，在運動神經元和感覺神經元的軸突周圍形成一層薄薄的髓鞘，從而使動作電位發生跳躍傳導。雪旺細胞已被證明能表達多種Toll樣受體(TLR)，通過激活激活核因子-κB(NF-κB)誘導炎癥因子的釋放，在抗腫瘤藥物引起的神經炎癥中發揮關鍵作用[11]。

2.3 免疫細胞

2.3.1 T淋巴細胞： T淋巴細胞作為淋巴細胞中的一員，主要參與機體的細胞免疫反應，神經損傷會誘發免疫系統級聯反應，引起T細胞活化，促進炎性細胞因子表達，參與神經病理性疼痛。與野生型小鼠相比，紫杉醇誘導的機械性疼痛在CD8+T細胞缺陷小鼠中持續時間更長，說明背根神經節中的CD8+T細胞對CIPN的恢復至關重要[11]。也有研究發現，雄性C57BL/6 J小鼠經紫杉醇或奧沙利鉑治療后，出現明顯的機械性異位疼痛，并伴有循環CD4+T細胞的增加[16]，表明CD4+T細胞的激活也與CIPN相關。

2.3.2 巨噬細胞：巨噬細胞是吞噬細胞，參與脊椎動物的先天性免疫與細胞免疫。腸道黏膜是最大的免疫器官，巨噬細胞豐富，是維持體內平衡的關鍵細胞，可調控機械超敏反應的發生和遠端表皮神經纖維的丟失。有研究推測腸道菌群可能通過巨噬細胞影響CIPN[11]。化療后，無菌小鼠和抗生素預處理的小鼠背根神經節中巨噬細胞的數量明顯低于僅接受水的小鼠，并減輕了化療引起的機械性痛覺過敏[17]。在大鼠中，紫杉醇可引起周圍神經和DRG中巨噬細胞活性的升高[18]，靜脈注射免疫球蛋白可以減少巨噬細胞浸潤，同時減輕CIPN的嚴重程度[19]。

2.4 細胞因子和趨化因子 紫衫類藥物可激活炎癥級聯反應，釋放大量具有促炎和抗炎特性的細胞因子和趨化因子，在神經毒性藥物引起的神經損傷的病理過程中發揮重要作用。這些因子中，TNF-α、IL-1β、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)和趨化因子C-C基序配體2 (CCL2)與CIPN的相關性最明顯。IL-1、TNF-α和IL-6不僅導致軸突損傷，而且促進神經元-免疫溝通，增加緩激肽、血清素和組胺的釋放。這些介質能夠增強促炎過程，是傷害感受器的敏化劑，因此在CIPN病的發展中起著至關重要的作用。TNF-α和IL-1β還可以直接影響A-和C-纖維，引起這些神經自發放電，這與紫杉醇引起的急性和慢性疼痛有關。抗TNF-α藥物或IL-1受體激動劑可以預防紫杉醇引起的疼痛。研究表明抗炎細胞因子IL-4和相關的STAT信號通路降低，會引起促炎細胞因子如IL-1和TNF-α增加，IL-4的增加可以減輕紫杉醇誘導的CIPN 。有研究提出抗炎因子IL-10的增加也有助于CIPN的恢復。

此外，據報道，趨化因子C-X-C基序趨化因子配體1(CXCL1)、C-X-C基序趨化因子配體12(CXCL12)和C-X3-C基序趨化因子配體1(CX3CL1)參與紫杉醇暴露后的免疫反應。一方面，抑制CXCL1能夠逆轉紫杉醇誘導的機械性痛覺超敏。另一方面，在紫杉醇治療后，發現CXCL1的受體CXCR2和PI3Kγ上調，可能導致機械性超敏反應。紫杉醇治療后CXCL12表達增加，并與脊髓背角神經元興奮性突觸后電流增加相關。CXCL12可誘導機械性痛覺超敏，抑制CXCL12信號通路可改善紫杉醇誘導的機械性痛覺超敏。作為先天免疫系統的另一部分，補體系統通過補體成分3(C3)激活與紫杉醇誘導的周圍神經病變相聯系。在體外，紫杉醇增強了C3的激活，而敲除C3后改善了紫杉醇誘導的觸覺敏感性并增加了皮內神經纖維[20]。

3 CIPN的預防與治療

目前對CIPN的治療主要在化療藥物劑量的調整，即發生CIPN時減量或停藥，同時給予治療神經性疼痛癥狀。美國國家癌癥研究所資助CIPN-directed臨床試驗,研究其預防(α硫辛酸,靜脈注射鈣/鎂、維生素E、乙酰左旋肉堿,或谷胱甘肽)和癥狀性治療(氨磷汀去甲替林、加巴噴丁、拉莫三嗪,局部阿米替林/氯胺酮,局部巴氯芬,阿米替林/氯胺酮,或度洛西汀)[21]。在這些研究中，只有度洛西汀被證明有助于減輕CIPN的神經性疼痛[21]。近年來，關于免疫激活及炎癥因子在神經痛發生機制方面的研究成為熱點，包括抗炎性因子[22]、抑制趨化因子[20]、敲除補體C3[20]、抑制膠質細胞激活[15]等，不僅減輕了實驗性CIPN的傷害行為，也減輕了周圍神經損傷。這些數據表明，針對炎癥反應的免疫治療策略可能對CIPN的管理有效。雖然初步證據表明這些干預措施有潛在的益處，但需要更大樣本規模的明確研究來確認療效和明確風險。

4 結 論

隨著癌癥患者生存期的延長，紫杉類藥物誘導的周圍神經病變成為一個越來越大的問題。可有效緩解疼痛并用作干預治療CIPN相關疼痛的鎮痛藥物數量非常有限，且這些藥物在CIPN中的療效明顯低于其他神經性疼痛類型。盡管我們對CIPN的機制了解越來越多，這種臨床癥狀目前仍然是不可預防的。疼痛是一種復雜的現象，受多種調節因素的影響，包括性別、基因型和社會交際等，更好地了解CIPN的機制對于發現新的預防和治療方法是很重要的。目前關于神經免疫、神經膠質細胞、及促炎細胞因子在CIPN發生機制中的作用成為研究熱點，為了進一步對抗藥物誘導的CIPN，需要識別藥物特有的免疫及神經炎癥途徑。免疫調節治療對CIPN神經炎癥通路的抑制可能在預防和改善化療藥物相關的疼痛周圍神經病變方面帶來潛在的臨床效益。此外，早期檢測患者血液中的炎癥靶點可能是預測CIPN發病和病程的一個有前景的生物標志物。