氟苯尼考在水產(chǎn)養(yǎng)殖中的應(yīng)用

張超碩，馬開立，楊帆

（河南科技大學(xué)動物科技學(xué)院，河南 洛陽 471003）

氟苯尼考（Florfenicol,FF）是一種動物專用的酰胺醇類廣譜抗菌藥，其分子式為CHClFNOS。該藥的抗菌機(jī)制是通過與細(xì)菌的50S亞基上的A位點(diǎn)結(jié)合，阻礙肽酰基轉(zhuǎn)移酶的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)，從而抑制菌體的蛋白質(zhì)合成。該藥的抗菌譜與甲砜霉素相似，但抗菌活性卻明顯優(yōu)于后者。另外，與同類藥物氯霉素相比，母核結(jié)構(gòu)中的硝基被甲磺酰基取代，因此不會引起骨髓抑制或再生障礙性貧血，毒性較氯霉素要低得多。

自20世紀(jì)90年代初上市以來，F(xiàn)F以其高效、廣譜、安全和動物專用等特點(diǎn)，在水產(chǎn)養(yǎng)殖中得到了廣泛應(yīng)用。現(xiàn)對FF在水產(chǎn)養(yǎng)殖中的藥效學(xué)、藥動學(xué)和毒性等進(jìn)行綜述，旨在為該藥的進(jìn)一步推廣應(yīng)用提供參考。

1 藥效學(xué)

1.1 抗菌活性

FF的抗菌譜廣，對革蘭陰性菌和陽性菌皆有較強(qiáng)的殺滅作用，對革蘭陽性厭氧菌（）及陰性螺桿菌（）、阿米巴原蟲（）和立克次氏體（）等也有較強(qiáng)的殺滅作用。在水產(chǎn)養(yǎng)殖中，F(xiàn)F最早用于治療黃尾魚（）的鏈球菌病及假核性巴氏桿菌病、自然爆發(fā)的大西洋鮭（）癤病等。對魚類巴氏桿菌（）、弧菌（）及愛德華氏菌（）等的感染均有良好的治療效果，療效超過其他常見抗菌藥。

國內(nèi)外已有較多關(guān)于水產(chǎn)養(yǎng)殖中常見致病菌對FF敏感性的報道。曹海鵬等測試了FF對魚鏈球菌（）、溶藻弧菌（）、嗜水氣單胞菌（）和副溶血弧菌（）等4種病原菌的體外抗菌效果，并進(jìn)一步探究了FF對鯽（）嗜水氣單胞菌感染的治療效果，結(jié)果顯示，F(xiàn)F對以上4種細(xì)菌的最小抑菌濃度（MIC）值分別為4.0，2.0，1.0和0.5 mg/L，且5、10和15 mg/kg劑量的FF使感染鯽的平均致死率分別較空白對照組降低了50%、70%和70%。陳福艷等研究了單用及合用FF后藥物對愛德華氏菌MIC的效果，結(jié)果表明，單用后FF的MIC值（0.13 mg/L）明顯低于恩諾沙星（0.25 mg/L）、多西環(huán)素（0.31 mg/L）、黃芩（13.33 g/L）、連翹（20 g/L）、黃連（30 g/L）和大黃（33.33 g/L）；同時，F(xiàn)F與多西環(huán)素或黃連合用時作用疊加。李思源等考察了FF對副溶血弧菌、哈氏弧菌（）、溶藻弧菌等8種致病菌的體外抑菌效應(yīng)，結(jié)果表明：FF對以上弧菌的MIC值為0.39~0.79 mg/L，且其最小殺菌度（MBC）值與MIC值相等或僅增加1倍。王荻等通過魯氏耶爾森氏菌（）感染的西伯利亞鱘（）病理模型，研究了FF對該菌感染的治療效果，結(jié)果表明，F(xiàn)F的治療效果優(yōu)于氯霉素。Yanez等的研究結(jié)果則表明，F(xiàn)F對鮭魚源立克次氏體的MIC值介于0.25和1.00 mg/L之間，明顯低于土霉素。

1.2 耐藥性

隨著FF在水產(chǎn)養(yǎng)殖中的長期應(yīng)用，常見致病菌對該藥的耐藥性已逐步出現(xiàn)。文獻(xiàn)[8-9]將FF添加在飼料中，連續(xù)投喂黃顙魚（）5 d后，從其消化道中分離出細(xì)菌，并測定了這些細(xì)菌在用藥前后對部分抗菌藥的敏感性變化，結(jié)果表明，連續(xù)投喂FF后，F(xiàn)F和甲砜霉素2種酰胺醇類抗菌藥對黃顙魚腸道內(nèi)微生物的MIC值均較對照組有所增加，兩者的MIC值分別由0.05～0.78 mg/L上升至0.39～6.25 mg/L和0.10～3.13 mg/L；而連續(xù)投喂FF后，鹽酸多西環(huán)素、硫酸新霉素和恩諾沙星對黃顙魚腸道內(nèi)微生物的MIC值無明顯改變。以上5種藥物對黃顙魚腸道內(nèi)微生物的MBC值變化與MIC值一致，即僅FF和甲砜霉素的MBC值有所升高。說明連續(xù)使用FF后，容易導(dǎo)致黃顙魚體內(nèi)微生物對酰胺醇類藥物產(chǎn)生耐藥性，且該耐藥性在FF和甲砜霉素之間存在明顯的交叉性。同時，試驗(yàn)結(jié)果也證明了黃顙魚腸道內(nèi)微生物對硫酸新霉素、鹽酸多西環(huán)素和恩諾沙星與酰胺醇類抗微生物藥之間則無明顯的交叉耐藥性，但該研究并未對分離到的腸道微生物進(jìn)行種屬鑒定。黃鈞等則在離體條件下測定了5株黃顙魚源溫和氣單胞菌（）對FF耐藥性的獲得與消失速率，結(jié)果顯示，試驗(yàn)菌株在含有FF的培養(yǎng)基中連續(xù)傳代培養(yǎng)7代后，對FF均獲得了較高且穩(wěn)定的耐藥性，MIC值上升了8～64倍；將已獲得高耐藥性的試驗(yàn)菌株接種在不含F(xiàn)F的營養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基中連續(xù)傳代至第5代后，MIC值仍穩(wěn)定在高濃度水平，對FF的耐藥性消失速率很慢，其中4株菌株的MIC值下降了50%，另一株菌株的MIC值無任何變化，表明黃顙魚源溫和氣單胞菌對FF的耐藥性具有產(chǎn)生快但消失慢的特點(diǎn)。王小亮等則進(jìn)一步分析了魚源嗜水氣單胞菌對FF的耐藥性，結(jié)果表明，北京地區(qū)的魚源嗜水氣單胞菌對FF的耐藥率為15.38%，F(xiàn)F的MIC值則主要集中在2～4 mg/L。

2 藥代動力學(xué)

目前，研究者已經(jīng)開展了FF在多種水產(chǎn)動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究，如羅非魚（）、黃顙魚、鱘（）、鯽、草魚（）、大黃魚（）、對蝦（）和梭子蟹（）等。與藥物在畜禽體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征不同，水產(chǎn)動物體內(nèi)藥物的藥代動力學(xué)特征受環(huán)境因素的影響更大，如水溫、鹽度和含氧量等都能夠顯著影響藥物的藥代動力學(xué)參數(shù)，因此在不同報道中FF的藥代動力學(xué)參數(shù)存在較大差異。

現(xiàn)對水產(chǎn)動物體內(nèi)FF的藥代動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行了匯總整理，具體見表1。由表1可見，現(xiàn)有的關(guān)于FF在水產(chǎn)動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究，給藥途徑均為血管外給藥，其中尤以經(jīng)消化道給藥為主，這與水產(chǎn)養(yǎng)殖中的用藥習(xí)慣一致。經(jīng)消化道給藥，對于養(yǎng)殖者來說更便捷，而對動物而言，應(yīng)激更小。當(dāng)然在個體治療過程中也常使用肌內(nèi)注射給藥。文獻(xiàn)中，針對不同水產(chǎn)動物，給藥劑量（10～30 mg/kg）也有較大差別，因?yàn)楦鱾€研究中所使用的給藥劑量并不一致，所以對應(yīng)的藥物峰濃度也無可比性，但達(dá)峰時間在不同動物體內(nèi)卻存在著巨大差別，跨度由0.209 h到12.000 h。達(dá)峰時間的巨大偏差可能與動物的種屬差異有關(guān)，另外也受到各研究中的不同水溫的影響。同樣，不同動物體內(nèi)FF的吸收速率常數(shù)也存在較大差異：鱘體內(nèi)最小（0.160 h）、對蝦體內(nèi)最大（8.300 h）。

表1 氟苯尼考在水產(chǎn)動物體內(nèi)主要藥代動力學(xué)參數(shù)

不同研究中FF的藥代動力學(xué)參數(shù)差異巨大的原因有以下幾點(diǎn)：（1）種屬差異。不同動物體內(nèi)的生理特征差異很大，如各器官的血流量、肝藥酶含量等，這些差異會造成藥物的分布或代謝出現(xiàn)明顯差異，造成藥代動力學(xué)參數(shù)間的巨大變化。（2）年齡和性別。年齡和性別對藥物的處置具有明顯影響，由于生理功能的不同對藥物的處置也不盡相同。（3）疾病狀態(tài)。正常健康的機(jī)體對藥物一般具有較強(qiáng)的處置能力，一旦動物患病后活動減少、代謝下降，會顯著影響藥物在體內(nèi)的處置過程。（4）水溫。水產(chǎn)動物是生活在水中的變溫動物，其機(jī)體活動在很大程度上受到環(huán)境因素的影響，因此水溫是影響藥物在水產(chǎn)動物體內(nèi)代謝速率的重要因素。（5）鹽度。藥物的吸收還受水環(huán)境中的化學(xué)成分（如鹽度）的影響，鹽度可以影響藥物的溶解度，并進(jìn)一步影響藥物的吸收。

3 毒性

3.1 急性毒性

徐力文等開展了FF對雜色鮑（）稚鮑的急性毒性試驗(yàn)，結(jié)果顯示，F(xiàn)F的半數(shù)致死濃度（LC為（162.67±17.41）mg/L，而稚鮑中毒的臨床癥狀包括分泌大量黏液、內(nèi)臟團(tuán)膨大、對外界刺激反應(yīng)遲鈍、附著力明顯減弱等，對中毒的稚鮑進(jìn)行組織切片后發(fā)現(xiàn)，稚鮑的腎臟和消化腺損傷嚴(yán)重，其他器官則未見明顯病變，但隨著FF濃度和浸浴時間的增加，消化腺中消化細(xì)胞呈空泡化，并有嗜堿性細(xì)胞逐漸從基膜脫落。該研究結(jié)果表明，F(xiàn)F對稚鮑有一定的毒性。而李思源等的研究則表明，口服給藥后FF對大黃魚具有較高安全性，其96 h的LD大于1 000 mg/kg。同樣，劉曉強(qiáng)等的試驗(yàn)也證明FF對鯽魚苗具有較高的安全性，其96 h的LC高達(dá)1 129.54 mg/L。

3.2 免疫抑制

3.3 環(huán)境危害

除了對動物機(jī)體有一定的毒性及免疫抑制作用以外，F(xiàn)F還可能會對水體環(huán)境中的微生物及昆蟲等造成影響。宗虎民等通過室內(nèi)模擬試驗(yàn)，考察了FF對海洋沉積物中細(xì)菌數(shù)量、纖維分解作用和呼吸作用的影響，并對不同來源的沉積物中異養(yǎng)細(xì)菌的耐藥性進(jìn)行了分析，結(jié)果表明，培養(yǎng)前期（7 d），較低含量（10和100 mg/kg）的FF刺激了沉積物中細(xì)菌的生長；高含量（500 mg/kg）的FF則一直表現(xiàn)出對細(xì)菌的抑制作用，最大抑制率為22%。宗虎民等還研究了FF對海洋沉積物中AKP、硝酸鹽還原酶和亞硝酸鹽還原酶活性的影響，結(jié)果表明，高濃度的FF（100和500 mg/L）對AKP和硝酸鹽還原酶的活性產(chǎn)生了明顯的抑制作用，且隨著FF濃度的增加和培養(yǎng)時間的延長，抑制作用增大。

4 結(jié)語

與較早期的酰胺醇類藥物相比，F(xiàn)F具有高效、低毒的優(yōu)點(diǎn)，在防治水產(chǎn)動物疾病方面無疑能發(fā)揮非常重要的作用。但隨著使用時間的延長，一些致病菌對FF逐漸產(chǎn)生了耐藥性，且FF在高濃度下能夠引發(fā)明顯的免疫抑制作用。因此在水產(chǎn)養(yǎng)殖中，一定要合理規(guī)范使用FF，同時還要加強(qiáng)藥物代謝動力學(xué)、藥物殘留與檢測技術(shù)等的進(jìn)一步研究，才能有效保證FF在水產(chǎn)病害防治中的科學(xué)性及在水產(chǎn)養(yǎng)殖中應(yīng)用的安全性。