低分子肝素輔助治療對胎兒生長受限患者胎盤超微結構及血管內皮生長因子表達的影響▲

玉秋群 黃旭君 周路貞 陳聰

惠州市第二婦幼保健院產科，廣東省惠州市 516001

胎兒生長受限(Fetal growth restriction，FGR)是圍生期常見的一種并發癥，病因多種多樣，主要包括遺傳、母體營養不良及胎盤病變等因素[1]。電鏡下可觀察到FGR患者的胎盤合體滋養細胞微絨毛部分缺失及線粒體髓鞘樣變化，內質網高度擴張。方穎等[2]報道，血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)可刺激新血管生成以及維持血管壁完整性，在FGR發生與發展中起到關鍵性作用。低分子肝素是一種抗凝劑，可通過抑制機體凝血酶發揮抗凝血作用，可改善FGR患者的胎盤血供狀況，促進胎兒生長發育，但低分子肝素對FGR胎盤超微結構及VEGF表達的影響尚不明確[3]。為探討低分子肝素治療對FGR患者胎盤超微結構、VEGF表達的影響，本研究選取80例患者進行了干預觀察，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年1月我院收治的FGR患者80例為研究對象。納入標準：(1)符合《婦產科學》[4]關于FGR的相關診斷標準，單胎妊娠；(2)無精神疾病及認知障礙；(3)簽署干預研究知情同意書。排除標準：(1)多胎妊娠；(2)罹患妊娠合并癥；(3)對低分子肝素過敏。采用隨機數字法將納入研究的患者分成兩組，每組40例。實驗組患者年齡21～36歲，平均(29.12±1.21)歲；孕24～35周，平均(30.11±1.42)周。對照組患者年齡30～36歲，平均(28.86±1.23)歲；孕23～35周，平均(29.89±1.41)周。兩組患者的年齡、孕周等一般情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經我院醫學倫理委員會審查批準。

1.2 方法

1.2.1 對照組 給予常規治療。補充微量元素；給予丹參注射液(四川三精升和制藥有限公司)治療，即將丹參注射液10 mL混合10%葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注，1次/d；給予維生素C(石藥集團維生藥業有限公司)2.0 g+復方氨基酸注射液(安徽雙鶴藥業有限責任公司)250 mL+10%葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注，1次/d。治療10 d為1個療程，停藥7 d后進行下一療程，共治療3個療程。

1.2.2 實驗組 在對照組患者治療的基礎上，皮下注射低分子肝素鈣注射液(海南通用同盟藥業有限公司)治療， 5 000 IU/次，1次/d。治療10 d為1個療程，停藥7 d后進行下一療程，共治療3個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 胎盤超微結構 治療后隨訪患者，在胎兒娩出后，取兩組患者胎盤組織樣本，采用10%中性福爾馬林進行固定，制作電鏡標本。采用JEM21010型透射電鏡觀察比較兩組患者的胎盤超微結構。

1.3.2 胎盤VEGF表達水平 胎兒娩出后，取兩組患者胎盤組織樣本，石蠟包埋切片，通過免疫組化SP檢測比較兩組患者的胎盤VEGF蛋白表達水平。檢測按照SP免疫組化試劑盒說明書進行操作，在100倍鏡下對視野中著色平均灰度值作定量分析。

1.3.3 胎兒不良結局 比較兩組患者的胎兒不良結局，包括早產、胎兒窘迫等情況。

1.4 統計學處理 采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以x±s表示，兩組間均數比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以%表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者的胎盤超微結構比較 在JEM21010型透射電鏡下，可觀察到對照組患者的胎盤合體滋養細胞表面微絨毛排列整齊，部分缺失，胞質內粗面內質網、線粒體擴張，細胞核形態規則，絨毛間質毛細血管較少；而實驗組患者的胎盤合體滋養細胞表面呈現大量排列整齊的微絨毛，胞質內可見豐富粗面內質網、線粒體，細胞核形態規則，核染色質致密并且均勻分布，絨毛間質毛細血管擴張明顯。

2.2 兩組患者胎盤組織VEGF表達水平比較 實驗組患者的胎盤組織滋養細胞、絨毛間質細胞、內皮細胞的VEGF表達水平均明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者胎盤組織VEGF表達水平比較(n,x±s)

2.3 兩組患者的胎兒不良結局比較 實驗組患者出現早產1例、胎兒窘迫1例，胎兒不良結局的總發生率為5.0%；對照組患者出現早產5例、胎兒窘迫3例，胎兒不良結局的總發生率為20.0%，兩組患者的胎兒不良結局總發生率比較，差異有統計學意義(χ2=4.114，P=0.043)。

3 討 論

近年來，胎兒生長受限(FGR)發病率越來越高，對母嬰的健康造成巨大威脅[5]。研究[6]發現，FGR患者的胎盤組織合體滋養細胞微絨毛部分缺失，出現線粒體髓鞘樣變化，絨毛間質毛細血管明顯減少。血管內皮生長因子(VEGF)是機體血管生成最為關鍵的始動因子，可促進血管增生并增加血管通透性，妊娠期女性的血清VEGF濃度與其胎盤體積、胎盤重量呈正相關，其VEGF表達水平下調會影響胎盤的血液供應，引發FGR。低分子肝素是臨床常用的一種抗凝劑，可選擇性抑制抗體凝血酶的活性，發揮良好的抗凝作用。陳永利[7]報道，低分子肝素治療可有效降低FGR患者的血液黏度與血管阻力，改善其血液循環，增加其胎盤的血流灌注，從而促進胎兒生長發育。

為探討低分子肝素治療對FGR患者胎盤超微結構、VEGF表達的影響，本研究選取80例患者進行了干預觀察。在本研究中，對照組患者給予常規治療，實驗組患者在對照組的基礎上給予低分子肝素鈣注射液治療。結果顯示，治療3個療程后，可觀察到實驗組患者的胎盤超微結構情況明顯優于對照組，表現為胎盤合體滋養細胞細胞核的形態恢復規則狀態，并且核染色致密度高、分布均勻，毛細血管數量顯著增加，提示在常規治療的基礎上，低分子肝素輔助治療可明顯改善FGR患者的胎盤超微結構。免疫組化SP檢測結果顯示，實驗組患者的胎盤組織滋養細胞、絨毛間質細胞、內皮細胞的VEGF表達水平均明顯高于對照組，提示在常規治療的基礎上，低分子肝素輔助治療可明顯改善FGR患者的胎盤VEGF表達水平。低分子肝素可通過增強抗凝血酶活性發揮抗凝作用，保護FGR患者的血管內皮細胞功能，改善其血液高凝狀態，增加其胎盤的血液供應，從而提高其胎盤組織的VEGF表達水平[8]。通過隨訪患者至其分娩結束發現，實驗組患者的胎兒不良結局總發生率(5.0%)顯著低于對照組(20.0%)，提示在常規治療的基礎上低分子肝素輔助治療可促進FGR患者的胎兒生長發育，從而改善妊娠結局。

綜上所述，在常規治療的基礎上，低分子肝素輔助治療可明顯改善FGR患者胎盤的超微結構和VEGF表達水平，促進胎兒的生長發育，從而改善妊娠結局。