經皮雌二醇凝膠與口服戊酸雌二醇在PCOS患者激素替代周期凍融胚胎移植中的臨床療效比較

王安然，乃東紅，莫似恩，周莉，黃卡立，王書佳，萬江帆，黃暉，李潔

(廣西壯族自治區生殖醫院，南寧 530029)

凍融胚胎移植(FET)是目前應用較為廣泛的輔助生殖技術項目之一[1]。多囊卵巢綜合征(PCOS)患者月經周期不規律，激素替代方案(HRT)是目前PCOS患者FET周期中常用的內膜準備方案。目前HRT-FET周期內膜準備方案中最常用的雌激素是口服戊酸雌二醇，其使用方法簡單，患者普遍易接受。但臨床工作中會發現口服劑量較大時，有部分患者會出現惡心、嘔吐、頭暈等不良反應，并且可能會增加靜脈栓塞的風險[2]。經皮雌二醇凝膠卻能避免口服戊酸雌二醇對凝血功能的影響，發生靜脈血栓的風險低于口服戊酸雌二醇[3]，引起靜脈血栓的危險性較小[4]。本研究回顧性分析經皮雌二醇凝膠在PCOS患者HRT-FET周期的臨床應用，旨在為生殖臨床醫師選擇何種雌二醇給藥途徑應用于PCOS患者的HRT方案中提供參考。

資料和方法

一、研究對象

回顧性分析2019年12月至2020年11月在廣西壯族自治區生殖醫院行HRT-FET的PCOS患者的臨床資料。

納入標準：符合2003年鹿特丹PCOS診斷標準[5]；FET周期；HRT準備內膜。

排除標準：子宮腺肌病、宮腔粘連、子宮內膜息肉、子宮粘膜下肌瘤、染色體異常。

共納入符合標準的PCOS患者82例。根據HRT內膜準備中所用雌激素劑型分為經皮雌二醇凝膠組(A組，31例)，口服戊酸雌二醇組(B組，51例)。

二、內膜準備方案及胚胎移植

1.內膜準備方案：A組(經皮雌二醇凝膠組)：于月經來潮或黃體酮撤藥性出血的第2～5 天起每日外用涂抹經皮雌二醇凝膠(愛斯妥，Besins，比利時)10 g/d，連用7 d后返院行陰道超聲檢查。如內膜厚度<7 mm，加量至15 g/d再使用5 d后檢查如內膜厚度≥7 mm，擇期進行孕酮轉化，最長時間不超過25 d；如連續使用7 d后內膜≥7 mm，則按照原量(10 g/d)使用，擇期進行孕酮轉化，最長時間亦不超過25 d。

B組(口服戊酸雌二醇組)：于月經來潮或黃體酮撤藥性出血的第2～5天起每日口服戊酸雌二醇(補佳樂，拜耳，德國)3 mg/d，連用7 d后返院行陰道超聲檢查。如內膜厚度<7 mm，加量至6 mg/d，再使用5 d后檢查，如內膜厚度≥7 mm，擇期進行孕酮轉化，最長時間不超過25 d；如連續使用7 d后內膜厚度≥7 mm，則按照原量(3 mg/d)使用，最長時間亦不超過25 d。

經皮雌二醇凝膠(80 g)本醫院零售價為132.93元/盒，口服戊酸雌二醇(補佳樂，1 mg×21片)本醫院零售價為33.49元/盒。HRT雌激素總價定義為從HRT開始至孕酮轉化前一日所產生的雌二醇藥物費用。

2.孕酮轉化及胚胎移植：兩組患者子宮內膜厚度≥7 mm并且<15 mm時，口服地屈孕酮片(達芙通，雅培，荷蘭)20 mg，3次/d。卵裂期胚胎于轉化第4天移植，囊胚期胚胎于轉化第5天移植。移植后繼續按原劑量進行黃體支持。

3.胚胎評級：卵裂期胚胎(D3)評分根據 Peter分級標準記錄胚胎的分級及卵裂球數，將≥6CG2的胚胎評級為優質卵裂期胚胎；囊胚期胚胎(D5、D6)根據Gardner評分標準觀察囊胚形成情況并評分，將≥3BB的胚胎評級為優質囊胚。

三、觀察指標及判斷標準

患者基本臨床資料，包括年齡、不孕年限、體質量指數(BMI)、不孕類型、授精方式等；HRT內膜準備方案相關指標，包括HRT天數、HRT雌激素總價、HRT 7 d后子宮內膜厚度、孕酮轉化日內膜厚度、孕酮轉化日激素(LH、E2、P)水平；胚胎移植及妊娠結局相關指標，包括平均移植胚胎數、移植優胚率，以及臨床妊娠率、胚胎種植率、活產率、流產率、異位妊娠率、多胎率、早產率、極低體重兒出生率、新生兒平均出生體重。

臨床妊娠：凍融胚胎移植后4～6周B超下見到孕囊(宮內、宮外、宮內外)，或經病理檢查證實有絨毛者；流產：臨床妊娠后發生的自然流產或胚胎停育；早產：滿28孕周至不足37孕周間分娩者。

臨床妊娠率=臨床妊娠周期數/FET周期數×100%；種植率=B超下見到孕囊數/移植胚胎數×100%；流產率=(早期+晚期)流產周期數/臨床妊娠周期數×100%；異位妊娠率=異位妊娠周期數/臨床妊娠周期數×100%；多胎率=B超下見到≥2個孕囊數的周期數/臨床妊娠周期數×100%；活產率=活胎分娩的周期數/FET周期數×100%；早產率=小于37周活胎分娩的周期數/活產分娩周期數×100%；極低體重兒出生率=新生兒體重<2.5 kg的周期數/活產分娩周期數×100%。

四、統計學分析

結 果

一、患者一般資料

本研究共納入符合標準的82例PCOS患者的82個FET周期。根據HRT內膜準備中所用雌激素劑型分為經皮雌二醇凝膠組(A組，31例)和口服戊酸雌二醇組(B組，51例)。

兩組患者間年齡、不孕年限、BMI、不孕類型、授精方式比較，差異均無統計學意義(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般資料的比較[(-±s)，n(%)]

二、患者HRT相關資料

兩組患者間HRT 7 d后內膜厚度、孕酮轉化日子宮內膜厚度、孕酮轉化日LH和P水平比較均無統計學差異(P>0.05)；然而兩組患者間HRT天數、HRT總價、孕酮轉化日E2水平比較有統計學差異(P<0.05)，A組患者HRT天數、雌激素總價以及孕酮轉化日E2水平均高于B組患者(表2)。

表2 兩組患者HRT情況比較[(-±s)，M(P25，P75)]

三、患者FET結局

兩組患者間移植胚胎數、移植優胚率、移植胚胎類型、臨床妊娠率、胚胎種植率、流產率、異位妊娠率、多胎率、活產率、早產率、極低出生體重兒出生率、新生兒平均出生體重比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，但A組的臨床妊娠率、種植率、活產率有升高趨勢(表3)。

表3 兩組患者FET結局比較[(-±s)，%]

討 論

人體內有3種雌激素，包括雌酮、雌二醇和雌三醇，其中以雌二醇的生物活性最強。臨床上，雌二醇有多種給藥途徑，包括口服、經陰道給藥、經皮給藥等。在各種雌激素制劑中，經皮吸收的雌激素更接近自然狀態下雌激素的分泌方式，是目前在臨床工作中較常用的雌激素補充劑之一[6]。

經皮吸收雌激素不存在肝臟首過效應，因此可避免一些復雜的生物學作用。在臨床工作中，對于一些存在肝功能輕度損害、脂肪肝等疾病的患者，經皮雌激素可能成為臨床醫生為患者內膜準備的首選藥物之一。此外，“對圍絕經期婦女心血管疾病危險的處理：歐洲心臟病醫生與婦科醫生的一項共識聲明”[7]中指出：經皮吸收雌激素的使用與靜脈血栓危險增加無關。亦有研究表明，對于有冠心病風險的絕經期婦女，C-反應蛋白(C-reaction protein，CRP)水平與冠心病風險增加相關[8]，而經皮雌激素不增加CRP水平，可能是絕經期婦女雌激素用藥的最佳選擇。

宋娟等[2]的回顧性分析顯示，在HRT-FET周期中，經皮雌二醇凝膠與口服戊酸雌二醇的妊娠結局相似，并且給藥方式安全方便，是可靠的FET周期內膜準備藥物。另有研究顯示，相比于口服戊酸雌二醇組，經皮雌二醇凝膠組患者的血清E2水平升高可能更為理想，可達到較理想的臨床妊娠率，妊娠率為45%～69.1%[9-10]。本研究中經皮雌二醇凝膠組與口服戊酸雌二醇組比較，孕酮轉化日血清E2水平升高亦較為明顯(P<0.05)，而在妊娠結局方面，臨床妊娠率(67.74% vs. 58.82%)、胚胎種植率(56.52% vs. 42.68%)、活產率(51.61% vs. 41.76%)也表現為某種升高趨勢，但無統計學差異(P>0.05)。

有研究報道，經皮雌凝二醇膠中含有酒精成分，當酒精揮發后，藥物逐漸蓄積皮膚，通過皮膚接觸可能會轉移至其他人出現污染[11-13]。雖然沒有大數據的研究證實，但已有個案報道經皮吸收雌激素對家庭親密接觸成員產生嚴重的不良反應[14-15]。金聰聰等[16]的研究還發現，經皮雌二醇凝膠需要患者每天涂抹在皮膚上，使用量較大的時候可能沾染衣物，亦或吸收不佳，影響其實際用量，使得用藥時間延長，給患者造成的心理負擔、經濟成本增加，從而導致患者依從性較差。本研究的結果也顯示經皮雌二醇凝膠組的HRT天數、HRT中雌激素總價均高于口服戊酸雌二醇組，用藥時間延長且經濟成本增加。我們的研究在病例資料收集過程中就發現有部分病例無法納入本研究，究其原因就是部分患者依從性較差，對于單用經皮雌二醇凝膠一種雌激素藥物來進行內膜準備存在疑慮，會要求采用聯合口服戊酸雌二醇用藥，因此導致單用經皮雌二醇凝膠組的樣本數較少。

本研究的局限性：(1)樣本量較少；(2)未能區分季節對于經皮雌二醇凝膠用于HRT的影響：冬季因為天氣寒冷，患者對于經皮雌二醇接受度較低，而夏季天氣炎熱，汗液堵塞毛孔，也可能影響經皮雌二醇的吸收；(3)未能排除實際用藥量的影響因素：患者的文化水平差異可能影響藥物涂抹的掌握程度，亦不排除衣物沾染，影響實際用藥量；(4)未能標準化用藥時間和成本量化的影響因素：本中心HRT-FET中孕酮轉化的時機會盡量避開移植日在周末或者節假日，因此HRT的用藥時間和經濟成本的矯正需要加大樣本量或者多中心前瞻性隨機對照研究來進一步證實。

盡管本研究中經皮雌二醇凝膠組的HRT天數、總價相比口服戊酸雌二醇組而言有所增加，但費用及時間均在合理可接受的范圍內，而且相關的FET結局至少與口服戊酸雌二醇組相當(或有某種改善的趨勢)，可以有效地應用于PCOS患者FET周期的內膜準備。