雙靶新輔助治療HER-2陽性乳腺癌的療效及MRI參數(shù)變化*

黃曉星 王星蕊 肖學(xué)紅 陳怡 王志龍

(中山市人民醫(yī)院 1.MRI室；2.乳腺中心，廣東 中山 528403)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，位居女性惡性腫瘤發(fā)病的首位，嚴(yán)重威脅女性生命健康。研究[1]表明，部分乳腺癌患者存在人表皮生長因子受體-2(Human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)過表達(dá)的情況，且HER-2過表達(dá)在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起到重要的作用。近年，隨著抗HER靶向治療藥物曲妥珠單抗、帕妥珠單抗的陸續(xù)應(yīng)用，逐漸成為HER-2陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案[2-3]。兩者聯(lián)合治療能抑制HER-2及受體的異二聚化[4]，進(jìn)而有效抑制腫瘤進(jìn)展，HER-2陽性乳腺癌患者的生存率因此得到明顯改善。應(yīng)用影像學(xué)檢查方法準(zhǔn)確評估腫瘤對藥物的敏感性，有助于治療方案的調(diào)整和改良。因此本研究通過分析雙靶藥物聯(lián)合新輔助治療對HER-2陽性乳腺癌的療效，同時觀察其磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)的參數(shù)變化，探討MRI參數(shù)對HER-2陽性乳腺癌療效的預(yù)測價(jià)值，以期為患者臨床合理用藥及療效評估提供可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月～2020年3月于本院收治的112例乳腺癌患者，根據(jù)治療方式分為TCH組[多西他賽(T)+卡鉑(C)+曲妥珠單抗(H)]和TCHP組[多西他賽(T)+卡鉑(C)+曲妥珠單抗(H)+帕妥珠單抗(P)]各56例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合臨床上乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)組織學(xué)、病理學(xué)診斷為HER-2陽性[6]。②接受新輔助治療方案。③MRI療效評價(jià)完整。④患者對研究了解知情。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期、孕期婦女。②影像學(xué)檢查圖像質(zhì)量較差，無法測量數(shù)據(jù)。③對治療藥物成分過敏，對化療等手術(shù)治療有禁忌證。④合并其他惡性腫瘤。⑤同時參與其他臨床實(shí)驗(yàn)。⑥臨床病理資料不全。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 治療前患者行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，以及腋窩淋巴結(jié)空芯針穿刺活檢。TCH組于末次化療結(jié)束后1～2周進(jìn)行新輔助治療，多西他賽75 mg/m2，卡鉑血藥濃度-時間曲線下面積6 mg/(mL·min)，曲妥珠單抗第一次8 mg/kg，之后6 mg/kg，每3周重復(fù)。TCHP組則接受雙靶新輔助治療，治療方案為多西他賽75 mg/m2、卡鉑血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)為6 mg/(mL·min)、曲妥珠單抗首次8 mg/kg，之后6 mg/kg；帕妥珠單抗第一次840 mg，之后420 mg/3周，雙靶新輔助治療6個周期后2周實(shí)施乳腺癌改良根治術(shù)，并進(jìn)行病理學(xué)評估。MRI檢查：MRI檢查分別于術(shù)前及雙靶新輔助化療每2個周期后1周進(jìn)行檢查，使用荷蘭Philips公司3.0T磁共振掃描儀，使用專用乳腺線圈，囑咐患者取俯臥位，MRI平掃序列參數(shù)：①T1WI序列，TR569 ms，TE8 ms，層厚6 mm，層間距1 mm。②T2WI序列，TR3240 ms，TE105 ms，層厚6 mm，間距1 mm。③DWI序列，TR3052 ms，TE62 ms，層厚6 mm，間距1 mm。④DCE-MRI序列，TR4.2 ms，TE2 ms，層厚6 mm，間距1 mm。增強(qiáng)掃描時注射對比劑釓噴酸葡胺溶液，用量0.2 mL/kg，速率為2 mL/s，于7 s內(nèi)快速靜脈推注完畢。增強(qiáng)前先蒙片掃描，于增強(qiáng)對比劑注射完畢后開始連續(xù)動態(tài)掃描5個時相，每一時相間隔70 s。圖像分析：閱片分析工作由兩位資深放射科醫(yī)師共同進(jìn)行，當(dāng)兩者意見不同時則咨詢上一級醫(yī)師。圖像數(shù)據(jù)處理：數(shù)據(jù)經(jīng)傳輸至Philips工作站ISP后進(jìn)行圖像處理，先手動尋找病灶，選擇強(qiáng)化最明顯的區(qū)域設(shè)為感興趣區(qū)(ROI)，盡可能避開出血、液化、囊變、壞死區(qū)及避免病灶邊緣容積效應(yīng)等，通過軟件測繪感興趣區(qū)的表觀彌散系數(shù)(Apparent diffusion coefficient，ADC)值和時間信號強(qiáng)度曲線(Time intensity curve，TIC)，記錄曲線上各時間點(diǎn)對應(yīng)的靜態(tài)指標(biāo)，注意DWI圖像中ROI選擇擴(kuò)散受限較顯著及相鄰的層面，若化療每二個周期后無明顯擴(kuò)散受限，應(yīng)在對應(yīng)圖像層面選取化療前腫瘤所在部位測量，保持基本一致。同時測量注射對比劑后病灶最長徑、達(dá)峰時間(達(dá)到最大信號強(qiáng)度的時間)，測量3次取平均值，計(jì)算早期強(qiáng)化率(Early phase enhancement rate，EER)=(SI1min-SI0)/SI0。

1.3 療效及安全性評估 ①病理療效評估：根據(jù)Miller組織學(xué)分級[7]，對比患者治療前后空芯針穿刺標(biāo)本和病理標(biāo)本，G1:化療無效，癌細(xì)胞形態(tài)、數(shù)目無變化；G2：輕度有效，癌細(xì)胞變性、壞死，反應(yīng)面積<1/3；G3:中度有效，腫瘤細(xì)胞溶解，反應(yīng)面積為治療前標(biāo)本細(xì)胞的1/3～2/3；G4:高度有效，腫瘤細(xì)胞溶解、壞死，反應(yīng)面積>2/3；G5：病理完全緩解(Pathological complete remission，pCR)，癌細(xì)胞全部壞死、消失，腫瘤被纖維組織、肉芽取代。本研究定義有效率=G3+G4+G5。②MRI療效評估[8]。完全緩解(CR)：未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留；部分緩解(PR)：治療后腫瘤最長徑縮小>30%；疾病穩(wěn)定(SD)：治療后腫瘤最長徑縮小未達(dá)PR或者是增大未達(dá)PD；疾病進(jìn)展(PD)：治療后腫瘤最長徑增大>20%。有效率=CR+PR。③安全性評估，由專業(yè)藥師對患者臨床不良反應(yīng)進(jìn)行記錄，評估其治療方案安全性。

1.4 隨訪 隨訪時間為1年，通過門診、電話方式隨訪，術(shù)后1個月隨訪一次，之后3個月一次，6個月一次，全部HER-2陽性乳腺癌患者定期隨訪至2020年8月或至疾病有進(jìn)展時截止。同時統(tǒng)計(jì)分析中位生存期以及1年生存率，生存期為入組至末次隨訪日期或死亡，以月為單位，已死亡者當(dāng)作完全數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 TCH組平均年齡(36.57±10.38)歲，BMI(22.37±3.08)kg/m2，腫瘤分期T1 10例、T2 35例、T3 11例；TCHP組平均年齡(35.89±11.02)歲，BMI(22.56±3.19)kg/m2，腫瘤分期T1 9例、T2 37例、T3 10例。兩組組間一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.2 兩組患者M(jìn)RI檢測療效比較 TCHP組的MRI檢測有效率高于TCH組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者M(jìn)RI檢測療效比較[n(×10-2)]Table 1 Comparison of the efficacy of MRI detection between the two groups of patients

2.3 兩組患者病理療效比較 TCHP組的病理檢測有效率高于TCH組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者病理療效比較[n(×10-2)]Table 2 Comparison of pathological efficacy between the two groups of patients

2.4 兩組患者M(jìn)RI檢測結(jié)果比較 術(shù)前及雙靶新輔助化療每二個周期后1周行MRI檢查，分析最后一次化療后的MRI檢測結(jié)果顯示，非pCR與pCR患者的達(dá)峰時間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而非pCR與pCR患者的ADC值、腫瘤最大長徑、EER、TIC、強(qiáng)化模式比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者M(jìn)RI檢測結(jié)果比較Table 3 Comparison of MRI test results of the two groups of patients

2.5 MRI各參數(shù)對HER-2陽性乳腺癌患者pCR的預(yù)測價(jià)值 采用ROC曲線分析MRI各序列參數(shù)對HER-2陽性乳腺癌pCR的預(yù)測價(jià)值，ADC值、腫瘤最大長徑、EER預(yù)測HER-2陽性乳腺癌患者pCR的AUC分別為0.802、0.755、0.767，臨界值分別為1.18×103mm2/s、33.43 mm、109.98%；聯(lián)合預(yù)測的AUC為0.891，且聯(lián)合預(yù)測的AUC高于單一預(yù)測(P<0.05)，見表4、圖1。

圖1 MRI各參數(shù)及聯(lián)合預(yù)測HER-2陽性乳腺癌pCR的ROC曲線Figure 1 The ROC curve of MRI parameters and the combined prediction of pCR for HER-2 positive breast cancer

表4 MRI各參數(shù)對HER-2陽性乳腺癌患者pCR的預(yù)測價(jià)值Table 4 Predictive value of MRI parameters for pCR in patients with HER-2 positive breast cancer

2.6 兩組患者1年生存率比較 所有患者隨訪截至2020年8月，無失訪患者。結(jié)果顯示，TCHP組患者的1年生存率為92.73%，TCH組患者的1年生存率為78.78%，TCHP組患者的1年生存率高于TCH組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.192，P=0.041)，見圖2。

圖2 TCHP組與TCH組患者的1年生存率Figure 2 1-year survival rate of patients in TCHP group and TCH group

2.7 兩組患者安全性評估 治療期間兩組患者按計(jì)劃完成治療，未出現(xiàn)3級以上不良事件，其中TCH組患者有惡心、嘔吐各2例，乏力1例，TCHP組出現(xiàn)1例惡心、1例乏力。兩組不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.8 治療前后乳腺組織MRI影像學(xué)變化 治療前行MRI平掃，浸潤性導(dǎo)管癌Ⅱ級，ADC值1.19×10-3mm2/s(圖3)，TIC評估Ⅲ型(圖4)；該患者治療6個周期后行MRI平掃，ADC值1.65×10-3mm2/s(圖5)，TIC評估Ⅱ型，未見脈管及神經(jīng)束侵犯，淋巴結(jié)未見腫瘤(圖6)。

圖3 治療前MRI平掃Figure 3 MRI scan before treatment

圖4 治療前MRI平掃時間-信號曲線Figure 4 MRI scan time signal curve before treatment

圖5 治療6個周期后MRI平掃Figure 5 MRI plain scan after 6 cycles of treatment

圖6 治療6個周期后MRI平掃時間-信號曲線Figure 6 After 6 cycles of treatment, MRI scanning time-signal curve

3 討論

隨著各種臨床實(shí)踐的不斷發(fā)展，新輔助化療的模式也從既往的單一化療逐漸轉(zhuǎn)變成基于不同乳腺癌分子亞型的新輔助化療、新輔助抗HER-2靶向治療聯(lián)合化療等[9-11]。新輔助治療的目的是將不可手術(shù)的乳腺癌患者降期為可手術(shù)患者，首選對象多為不可手術(shù)乳腺癌患者(N2、T4及以上)。但目前的主要難點(diǎn)在于如何尋找合適的治療方案幫助醫(yī)師盡快有效地實(shí)施手術(shù)。有研究[12]表明，靶向藥物曲妥珠單抗聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗，可提高完全緩解率和五年無進(jìn)展生存率。同樣，2019年國家藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合化療的方案是HER-2陽性乳腺癌新輔助治療的唯一雙靶治療方案。有專家[13-14]認(rèn)為，需降期的患者可優(yōu)選MRI作為新輔助治療的評估方式。因而本研究聯(lián)合影像學(xué)方面，綜合分析雙靶新輔助治療HER-2陽性乳腺癌的療效，為本研究創(chuàng)新之處。

隨著研究不斷深入，以及帕妥珠藥物在國內(nèi)投入臨床使用，雙靶向藥物聯(lián)合新輔助治療(TCHP)方案已成為HER-2陽性乳腺癌的臨床一線治療方案[15-16]。近年的一項(xiàng)臨床研究[17]表明，TCHP的pCR率可達(dá)66.2%。本研究接受TCHP方案的患者，pCR率為58.93%；而接受TCH方案的患者，pCR率為37.50%，與早前學(xué)者報(bào)道39%的pCR率較為接近[18]。提示TCHP方案具有較好的pCR率。同時本研究結(jié)果顯示，TCHP組的有效率為82.14%，TCH組的有效率為58.93%，與較早前國內(nèi)研究[19]的結(jié)果基本一致；而兩組的MRI檢查療效評價(jià)結(jié)果中，TCHP組的有效率為78.57%，TCH組的有效率為60.71%。提示TCHP方案對HER-2陽性乳腺癌具有較好的有效率，并且TCHP方案不含蒽環(huán)類藥物，對心肌毒性作用較低，適應(yīng)范圍較廣，尤其是存在心臟功能疾病的乳腺癌患者。

關(guān)于MRI參數(shù)評估HER-2陽性乳腺癌新輔助治療的療效，既往研究[20-22]指出，相較陰性患者，HER-2陽性患者ADC值明顯較高，淋巴細(xì)胞浸潤更為顯著。本研究典型病例亦體現(xiàn)這一點(diǎn)：ADC值從分子微觀結(jié)構(gòu)展示藥物治療前后腫瘤的變化，說明其對患者pCR具有較好的預(yù)測價(jià)值；與之類似，本研究所有患者行MRI檢查的結(jié)果顯示，除達(dá)峰時間外，pCR與非pCR患者的ADC值、腫瘤最大長徑、EER、TIC、強(qiáng)化模式比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。在典型病例中，該患者接受TCHP治療后，腫瘤血管趨向成熟，不成熟血管減少，TIC形態(tài)由高級別向低級別轉(zhuǎn)變，提示腫瘤侵襲性減弱。由于TIC評估可能由于腫瘤組織密度略高于正常組織，曲線類型不典型，加上腫瘤侵襲性雖已減弱，卻未見病理學(xué)明顯改變，可能造成療效評估失準(zhǔn)。故而選取其中差異最顯著的ADC值、腫瘤最大長徑、EER來對HER-2陽性乳腺癌患者pCR的預(yù)測價(jià)值進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示上述參數(shù)值聯(lián)合預(yù)測的AUC為0.891，明顯高于單一預(yù)測，提示ADC值、腫瘤最大長徑、EER聯(lián)合預(yù)測HER-2陽性乳腺癌患者pCR價(jià)值較高，與早前的相關(guān)研究觀點(diǎn)類似[23]。分析原因，可能是腫瘤最大長徑在新輔助化療初期的影像學(xué)變化遲于生理學(xué)的變化，且腫瘤周圍因治療而導(dǎo)致炎性反應(yīng)增加產(chǎn)生水腫，MRI掃描時可能有假陽性結(jié)果，進(jìn)而低估療效；而三項(xiàng)參數(shù)值聯(lián)合診斷，可彌補(bǔ)單一預(yù)測的不足，提高評估效能。這提示臨床可將MRI多參數(shù)應(yīng)用于乳腺癌患者的術(shù)后療效評估，以期改良后期治療方案。

最后，在對入組的HER-2陽性乳腺癌患者一年的隨訪過程中結(jié)果顯示，接受TCHP治療患者的1年生存率高于TCH治療患者，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。表明本研究TCHP方案進(jìn)行新輔助治療的患者1年生存率較高，安全性較好。近些年關(guān)于新輔助治療的安全性分析并不多見，且以回顧性分析為主[24-25]，國外也有研究[26]顯示，TCHP方案能較好地減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移事件的發(fā)生率，生存率高。同時本研究尚存樣本量偏少和未對遠(yuǎn)期療效進(jìn)行分析的局限性，今后有望開展更全面的研究以證實(shí)其臨床價(jià)值。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用TCHP方案治療HER-2陽性乳腺癌患者，療效良好，1年生存率高，安全性較好，同時pCR與非pCR患者的MRI參數(shù)具有差異，ADC值、腫瘤最大長徑、EER聯(lián)合評估，可有效提高患者pCR的預(yù)測價(jià)值。