特色制劑制香片治療骨關節炎的療效及對血清IL-6、MMP-9水平的影響

李儒杰 溫慧敏 楊沙 陳星宇 馮光富

(四川省骨科醫院1.藥學部；2.下肢科，四川 成都 610041)

骨關節炎是由先天性關節異常、年齡增加、創傷、肥胖以及關節畸形等原因所致的關節軟骨退行性病變，患者發病時多表現為關節活動受限、畸形、腫脹以及緩慢進展疼痛[1]。老年人是骨關節炎發病高發人群，病情嚴重者甚至會導致患者關節功能損傷，殘疾率高達53%[2]。近年來我國老齡化逐漸加劇，因此其發病率逐漸上升，不僅會影響患者關節功能，還會導致患者生活質量下降，增加經濟負擔[3]。早期骨關節炎治療主要采用保守治療，其治療內容包括健康宣教、功能鍛煉、關節腔藥物注射、口服用藥以及外敷藥物等方式，常用口服藥為非甾體抗炎藥物，主要發揮抑制炎癥以及緩解疼痛作用，但是其在患者治療過程中用藥劑量較大，容易導致患者出現心血管以及胃腸道不良反應，因此其治療安全性欠佳[4]。中醫將骨關節炎歸屬為“痹癥”“鶴膝風”以及“骨痹”范疇，中藥在治療時主張辨證治療，整體及局部一同治療以及標本兼顧治療原則[5]。制香片為活血通絡以及行氣止痛中藥，用于肌肉韌帶損傷所致的疼痛療效顯著。本研究以我院近期收治的骨關節炎患者為觀察對象，明確采用特色制劑制香片治療對患者血清白介素(IL)-6、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平影響，旨在為后期患者治療提供臨床參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月～2020年2月我院收治135例骨關節炎患者為研究對象。納入標準：①患者病情診斷參照《骨關節炎診療指南(2018年版)》[6]中對應標準。②關節炎顯示為早中期。③影像學檢查如臨床癥狀以及X線檢查證實患者病變。④均為單側骨關節發病。⑤對于研究中所用藥物耐受。⑥研究入選獲得患者同意，且研究中各項操作獲得醫院倫理會同意。排除標準：①存在其他感染性疾病、免疫系統疾病障礙者。②并發腫瘤、重要臟器功能異常者。③采用非研究中所用藥物治療或者其他方式治療。④精神意識異常。依據隨機數字表法按照近似1：1分組原則分為對照組(n=65)與觀察組(n=70)。對照組采用西藥塞來昔布治療，觀察組則在對照組用藥基礎上加用特色制劑制香片治療。

1.2 方法 對照組采用西藥塞來昔布治療，以100 mg/次、bid口服塞來昔布膠囊(Pfizer Pharmaceuticals LLC，國藥準字J20120063，規格：0.2 g)進行治療。觀察組在對照組基礎上加用特色制劑制香片(四川省骨科醫院院內制劑，川藥制字Z20080010)進行治療。制香片由四川省骨科醫院自制，以4片/次、tid口服制香片。兩組治療時間均為8周，叮囑患者治療過程中進行股四頭肌肌力鍛煉，盡量減少下蹲起身、減少負重、長時間行走以及上下樓梯等活動進行。

1.3 觀察指標 比較兩組患者治療療效，治療前后血清白介素(IL)-6、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、環氧合酶(COX-2)水平、關節功能評分、骨代謝指標、不良反應發生率。①血清指標：在患者治療前以及治療結束后收集患者晨起空腹靜脈血3 mL，進行離心操作處理后獲得上清液，應用酶聯免疫吸附法測定IL-6、MMP-9、COX-2。對應試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司，整個測定過程均按照試劑盒說明書操作。②骨代謝指標：在患者治療前以及治療結束后收集患者晨起空腹靜脈血3 mL，進行離心操作處理后獲得上清液，測定指標包括血鈣、血磷、β-膠原降解產物(β-CTX)、酒石酸鹽酸性磷酸酶異構體(TRACP-5b)、骨特異性堿性磷酸酶(BALP)、骨鈣素(BGP)。血鈣以及血磷則應用全自動免疫分析儀測定，β-CTX、TRACP-5b、BALP、BGP測定均應用酶聯免疫吸附法測定，對應試劑盒分別購自武漢博士德生物工程有限公司，整個測定過程均按照試劑盒說明書操作。③不良反應：包括惡心嘔吐、消化不良、嗜睡、頭暈、下肢水腫以及腹脹等。

1.4 評價標準 治療效果：在患者治療前以及治療結束后應用西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數(WOMAC)[7]可視化量表對患者關節日常活動困難程度、疼痛以及僵硬等情況進行評價。WOMAC評分為三種評分之和，隨后依據治療前后患者WOMAC評分評估患者治療效果，其評估應用尼莫地評法[8]評估，療效指數=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。顯效、有效以及無效療效指數范圍分別為高于50%、25%～50%，低于25%，總有效率為顯效率與有效率之和。關節功能評分：包括WOMAC評分、Lequsene指數以及Lysholm評分。Lequsene指數[9]用于評估患者骨關節損傷嚴重程度，分別包括疼痛程度、活動能力以及行走情況，疼痛感越強、活動能力越差、行走受限越嚴重，其分數越高，三方面評分分數范圍均為0～8分，其總分為0～24分。Lysholm評分[10]：在治療前以及治療結束后評估患者膝關節功能，主要用于評估患者支撐、爬樓梯、交鎖、疼痛、跛行、下蹲、不穩定和腫脹方面膝關節功能，關節功能越好其分數越高。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組中男性35例，女性30例；年齡32～69歲，平均(51.65±15.29)歲；病程1～8年，平均(4.73±1.16)年；BMI 21.6～29.2 kg/m2，平均(25.67±3.19)kg/m2。觀察組中男性35例，女性35例；年齡31～71歲，平均(52.86±16.79)歲；病程1～9年，平均(4.89±1.34)年；BMI 22.8～30.6 kg/m2，平均(26.94±3.53)kg/m2。兩組患者一般資料比較差異統計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組患者治療療效比較 觀察組患者治療總有效率高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療療效比較[n (×10-2)]Table 1 Comparison of therapeutic effects between the two groups

2.3 兩組患者治療前后血清指標比較 兩組患者治療后血清IL-6、MMP-9以及COX-2指標水平下降(P<0.05)，治療后觀察組患者血清IL-6、MMP-9及COX-2指標顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血清指標比較Table 2 Comparison of serum indexes between the two groups before and after treatment

2.4 兩組患者治療前后關節功能評分比較 與治療前比較，兩組患者治療后WOMAC評分、Lequsene指數明顯下降，Lysholm評分明顯上升(P<0.05)，治療后觀察組患者WOMAC評分、Lequsene指數、Lysholm評分改善顯著優于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后關節功能評分比較分)Table 3 Comparison of joint function scores between the two groups before and after treatment

2.5 兩組患者治療前后骨代謝指標比較 兩組患者治療前后血磷以及血鈣指標比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后β-CTX、TRACP-5b、BALP、BGP等骨代謝指標較治療前比較顯著改善(P<0.05)，治療后觀察組患者β-CTX、TRACP-5b低于對照組，BALP、BGP高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后骨代謝指標比較Table 4 Comparison of bone metabolism indexes between the two groups before and after treatment

2.6 兩組患者治療后不良反應發生率比較 兩組治療后不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療后不良反應發生率比較[n (×10-2)]Table 5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups after treatment

3 討論

目前研究者們認為骨關節炎發生與關節損傷、氣候變化、自身免疫疾病以及體質量過重等刺激所致關節無菌性滑膜炎癥、骨質增生以及軟骨損傷有關，其使關節出現疼痛及活動受到影響[11]。目前西醫上多采用非甾體抗炎藥物治療骨關節炎，其治療雖然可以有效緩解患者關節疼痛及其炎癥反應，但用藥后患者較易出現各種不良反應[12]。西醫對于骨關節炎以及治療研究較多，但依然需要尋找療效優異及安全性好的治療藥物。

中醫上認為骨關節炎為“骨痹”類疾病，其發病主要因為肝虛腎虧、血瘀濕滯于經絡，虛實相交互為致病因果[13]。腎氣不足與血氣虧虛致筋骨休養適當，不榮遂發為痛，而關節經絡受外部風、濕、寒邪等侵擾而滯于脈絡，致使脈絡不通而痛，因此對于其治療應以益補腎陽，化瘀活血為主[14]。趙繼宏[15]研究中對骨關節炎患者采用補腎活血方式聯合溫針灸治療，改善患者關節局部炎癥，減輕機體氧化應激反應而緩解疼痛，在治療骨關節炎上療效顯著，證實中醫手段在治療骨關節炎上優勢顯著。關節局部炎癥是導致關節炎形成重要病理原因，IL-6、MMP-9以及COX-2均為介導骨關節炎發生炎癥因子，容易導致機體出現炎癥級聯反應。塞來昔布作為COX抑制劑，可以經由抑制COX分泌來介導炎癥性前列腺素類物質分泌，進而減少機體炎癥反應以及疼痛感受[16]。特色制劑制香片中包含香附、甘草、三七以及當歸四種中藥，其中香附則有疏肝寬中、調經解郁、理氣止痛之功，三七可以發揮止血化瘀、消腫定痛之效，當歸有補血調經、止痛活血之用，甘草有益氣清熱、緩急解毒、補脾止痛、調和諸藥藥性之功[17]。現代藥理學研究顯示當歸有抑制炎癥，減輕疼痛作用；香附中活性成分在機體炎癥抑制信號傳導以及相關神經元活動調控中發揮重要作用；甘草總苷可以經由影響脂多糖水平減少機體炎癥因子釋放，同時還可以有效改善人體免疫功能；三七可以經過降低機體變態反應而改善機體免疫功能，進而介導機體炎癥反應[18-20]。本研究中觀察組采用塞來昔布聯合特色制劑制香片進行治療后血清炎癥IL-6、MMP-9以及COX-2等指標顯著下降。

破骨-成骨狀態失衡為患者骨關節結構破壞以及骨丟失重要原因，主要表現為骨質再吸收、骨形成失衡、骨質重建以及損傷細胞異常活化，其外在表現為患者關節功能損傷，內在變化則為骨代謝異常[21]。β-CTX、TRACP-5b為骨吸收指標，BGP、BALP為骨形成指標，其可反映患者體內骨代謝變化，間接反映患者關節功能變化[22]。本研究中觀察組患者β-CTX、TRACP-5b顯著低于對照組，BALP、BGP顯著高于對照組，顯示患者治療后骨吸收減少，骨形成增加，骨代謝失衡狀態明顯改善。劉奕兵[23]研究也顯示，塞來昔布用于治療骨關節炎療效顯著，其通過改善機體炎癥反應，調節患者血流流變學指標而改善機體骨代謝水平，但是該研究未聯用其他藥物。本研究中在應用塞來昔布治療同時加用制香片，對于骨代謝指標改善顯著，其作用機制可能與下調機體炎癥因子水平，減輕患者疼痛有關。骨關節炎患者由于關節位置病理原因較易使關節功能受到影響，治療后觀察組患者治療效果、關節功能評分改善程度顯著優于對照組，分析認為塞來昔布聯合制香片有效下調機體血清炎癥水平，改善機體骨代謝水平，對患者骨關節功能改善較顯著。本研究加用制香片并未明顯增加患者治療后不良反應，進一步證實了其治療安全性。但本研究僅評估了患者治療近期療效，特色制劑制香片治療遠期療效尚需要大樣本研究進一步證實。

4 結論

特色制劑制香片在骨關節炎治療中通過下調血清IL-6、MMP-9水平，糾正機體骨代謝紊亂，治療療效顯著，臨床應用安全性高。