不同中國肝癌分期患者根治性切除術后的復發及生存因素分析

李巧媚 趙歡 周華邦 胡和平

中國是肝癌大國，全球每年＞50%的新發肝癌患者發生在我國［1］。2014年中國惡性腫瘤發病和分析報告［2］顯示，我國肝癌發病率為惡性腫瘤第4位，病死率為第2位。肝癌根治性治療方法中，外科手術仍是主要方法，局部消融是手術切除外的另一種治療選擇，而經肝動脈化療栓塞治療被認為是非手術治療最常用方法之一［3］。隨著醫療技術的發展，肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）治療模式已發展為以外科手術為主的多學科綜合治療模式［4］。目前國際上已有多種肝癌分期標準，包括巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期、TNM分期、亞太肝病學會（APASL）分期等。但我國肝癌患者多合并肝炎及肝硬化，BCLC分期使得少部分可以選擇外科手術切除的肝癌患者只能選用介入、化療等姑息治療，而TNM分期是術后分期且未考慮肝臟儲備功能。基于以上情況，2020年我國頒布的《原發性肝癌診療規范（2019年版）》［5］中提出中國肝癌分期（CNLC）。本文回顧性分析724例HBV相關的HCC患者行根治性切除術的臨床資料，探討不同 CNLC的患者接受根治性切除術后的復發因素及生存因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年10月至2010年8月第二軍醫大學東方肝膽外科醫院收治因HCC行根治性切除術的患者1665例。納入標準：（1）患者行根治性HCC切除；（2）術后病理證實為HCC。排除標準：①乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陰性；②合并丙型肝炎病毒（HCV）感染；③術前腫瘤破裂；④術前針對肝臟腫瘤已行治療；⑤3個月內復發；⑥因術后并發癥死亡；⑦死于其它系統疾病。最后納入724例。肝癌根治性切除術定義為切除所有腫瘤病灶；腫瘤切緣無腫瘤細胞；術后3個月內無復發、轉移。

1.2 方法 （1）收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、實驗室檢查結果（血常規、肝功能、腫瘤標志物等）、腫瘤最大徑、腫瘤數目、肝硬化、腫瘤分級、大血管侵犯、微血管侵犯、腫瘤切緣等。（2）隨訪：門診隨訪患者術后1年內每個月復查血化驗及腹部超聲，每3個月影像學檢查；術后1年后每3個月復查血化驗、腹部B超，每6個月影像學檢查。對懷疑復發的患者進一步行CT或MRI檢查。2年內電話隨訪1次/6個月，以后每年1次，記錄患者術后復發及診療情況。隨訪時間截至2020年5月31日。

1.3 統計學分析 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier分析法計算無瘤生存時間及總生存時間。復發及生存影響因素的單因素分析采用Log-rank檢驗。采用多因素Cox回歸模型分析影響復發及生存的獨立因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理學特征 724例患者中，CNLC Ⅰa期383例，CNLCⅠb期183例，CNLCⅡa期90例，CNLCⅡb期6例，CNLC Ⅲ a期58例，CNLC Ⅲ b期4例。不同CNLC分期患者在糖尿病、AST、γ-GT、AKP、PT、PLT、AFP、HBsAg、肝硬化、腫瘤個數、腫瘤最大徑、腫瘤包膜、腫瘤分化級別、微血管侵犯、門靜脈侵犯、腫瘤切距方面差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 724例HCC患者的臨床病理特征［n（%）］

表1 （續）

2.2 不同CNLC患者術后復發及生存情況 724例患者中，失訪94例，失訪率12.9%。截至隨訪結束，共復發521例，2年內復發324例，占總體復發62.2%。1、3、5、10年無瘤生存率分別為69.8%、45.7%、37.3%、25.9%（見圖1A）。CNLC Ⅰa期HCC患者的復發主要為晚期復發（＞2年）占67.6%，而CNLCⅠ b、CNLCⅡa、CNLCⅡb、CNLC Ⅲa、CNLC Ⅲb期HCC患者主要為早期復發，分別為48.1%、63.3%、83.3%、81%、75.0%。平均隨訪時間88.5（4.0～130.6）個月。截至隨訪結束，共死亡292例。獲得隨訪的630 例患者1、3、5、10年總生存率為95.2%、80.8%、68.4%、48.4%（見圖1B）。進一步將不同 CNLC 患者的無瘤生存率及總生存率進行分層比較（見圖1C、D），結果顯示，CNLCⅠa期患者1、3、5、10年無瘤生存率和總生存率分別為80.9%、57.2%、48.8%、32.1%和98.0%、88.9%、78.7%、58.8%；CNLC Ⅰb期患者1、3、5、10年無瘤生存率和總生存率分別為67.8%、41.5%、32.2%、24.0%和96.1%、78.6%、64.3%、42.9%；CNLC Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa和Ⅲb期患者復發率和生存率相似。

圖1 A.724例肝細胞癌患者根治性切除術后的無瘤生存曲線；B.630例肝細胞癌患者的總體生存曲線；C.724例不同CNLC的肝細胞癌患者的無瘤生存曲線；D.630例不同CNLC的肝細胞癌患者的總體生存曲線

2.3 患者術后復發及生存的相關因素分析 724例患者，以復發為結局變量的單因素分析結果顯示，性別、術前血清HBsAg、HBeAg狀態、ALT水平、AST水平、HBV DNA水平、γ-GT水平、AKP水平、pre-ALB水平、PT水平、AFP水平、腫瘤個數、腫瘤最大徑、腫瘤切距、腫瘤包膜、門靜脈侵犯、微血管侵犯、肝硬化、不同CNLC是影響HCC患者術后復發的因素（P＜0.05）。多因素分析結果顯示，術前血清HBsAg水平、γ-GT水平、PT水平、腫瘤個數、腫瘤最大徑、門靜脈侵犯是影響HCC術后復發的獨立預后因素（P＜0.05）。以總體生存為結局變量的單因素分析結果顯示，年齡、術前血清HBeAg狀態、ALT水平、AST水平、HBV DNA水平、γ-GT水平、AKP水平、pre-ALB水平、腫瘤個數、腫瘤最大徑、腫瘤切距、腫瘤包膜、門靜脈侵犯、微血管侵犯、腫瘤分化級別、不同CNLC是影響HCC患者術后總生存時間的因素（P＜0.05）。多因素分析結果顯示，年齡、術前γ-GT水平、腫瘤最大徑、微血管侵犯是影響HCC患者術后總生存時間的獨立預后因素（P＜0.05）。

3 討論

HCC的分期對于患者選擇合理的治療方案及評估預后至關重要。CNLC根據患者全身狀況、Child-Pugh分級、肝外轉移、腫瘤數目、大小情況，將肝癌分為7期，并且針對不同分期提出相應的治療方案。本研究發現，不同CNLC分期患者在腫瘤負荷（如腫瘤個數、腫瘤最大徑、腫瘤分化級別、血管侵犯等）、全身情況（如糖尿病、肝炎活動、肝硬化等）方面差異有統計學意義，這與CNLC不僅根據腫瘤數目、大小情況，也根據患者全身情況，Child-Pugh分級來進行分期相關。為進一步明確不同CNLC患者的復發及生存差異，本研究結果顯示，CNLCⅠa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期患者術后無瘤生存率、總體生存率差異有統計學意義，表明不同CNLC的HCC患者具有不同復發模式及預后。在治療方面，CNLC規范推薦對于Ⅰa～Ⅱa期患者，先行手術切除治療，本資料顯示，Ⅰa～Ⅱa期患者在術后均取得較長的生存時間。對于CNLC Ⅱb期HCC患者，原發性肝癌診療規定中指出在多發情況下手術切除療效不優于TACE等非手術治療，但如腫瘤局限在同一段或同側半肝者，或可同時行術中射頻消融處理切除范圍外病灶，即使腫瘤數目＞3個，手術切除有可能獲得比其他治療方式更好的效果［6］。本資料中，CNLC Ⅱb期患者6例，無法進一步根據腫瘤部分進行分層，無法對比手術切除與其他治療方法的效果。但本研究結果顯示，CNLC Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期患者1、3、5、10年總生存率分別為66.7%、66.7%、33.3%、0%；78.9%、52.6%、34.2%、21.1%和66.7%、66.7%、33.3%、33.3%。表明此類患者手術切除可能依然可以使患者獲益。此外，本研究分析影響肝切除術后復發及生存的相關因素。多因素分析結果顯示，術前血清HBsAg水平、γ-GT水平、PT水平、腫瘤個數、門靜脈侵犯是影響HCC術后復發的獨立預后因素，而年齡、術前γ-GT水平、微血管侵犯是影響 HCC術后總生存的獨立預后因素。這些結果與以往研究基本一致［7］。

綜上所述，本研究證實不同CNLC的HCC患者具有不同的復發及預后。對于部分CNLC Ⅱb～Ⅲb患者，外科根治切除可能可使患者生存獲益，這對于肝癌患者治療方式的選擇及評估手術預后提供了重要的依據，但因數據樣本量較小，需要更大樣本量的研究來證實該結論。