加減滋水清肝飲治療腎虛肝郁型DOR的臨床觀察

葉晨書 沈明霞

卵巢儲備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）即卵泡數量減少、卵子質量下降，臨床可表現為月經規律改變、經量減少或不孕［1］。卵巢衰老會加速其他多個器官衰老［2］，而DOR被視為卵巢開始衰老的早期階段，此時若不及時干預，發展為卵巢早衰可能只需1～6年［3］。因此盡早診斷、干預DOR十分必要。目前激素替代治療仍為主流，但其使用有較多禁忌證，且長期使用可能增加乳腺等激素靶器官潛在病變風險［4］。作者基于《傅青主女科》中“散肝郁、補腎水”的理論，立法滋水涵木，以滋水清肝飲為底方進行加減，治療DOR腎虛肝郁型患者，療效與西藥人工周期相當，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年3月至2020年12月本院符合DOR腎虛肝郁型診斷的患者76例。西醫診斷標準：參照《婦產科學》［5］及相關專家共識擬定。①月經第3天測定促卵泡素（follicle-stimulating hormone，FSH）10～25 U/L，或FSH/黃體生成素（luteinizing hormone，LH）值＞3.0；②抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）＜1.1 ng/mL；③竇卵泡計數（AFC）＜6個。以上3項符合≥2項即可診斷［6］。中醫診斷標準：參照《中醫病證診斷療效標準》和《中醫婦科學》共同制定。①主癥：月經周期改變，月經量少；②次癥：頭暈耳鳴、腰骶酸痛、情緒郁悶或煩躁、胸脅或乳房脹痛。③舌脈：舌淡黯苔薄，脈弦或沉。主癥符合1項，次癥符合≥3項，再參考舌象脈象即可診斷。納入標準：①年齡18～40歲；②符合DOR腎虛肝郁證的診斷標準；③未同時使用其他藥物；④愿意遵醫囑服藥與復查。排除標準：①合并嚴重內科疾病；②嚴重肝腎功能不全；③因卵巢手術或化療導致本病；④患有乳腺腫瘤或乳腺癌家族史；⑤未按規定用藥或失訪。按隨機數字表法分為中藥組和西藥組各38例。中藥組脫落3例，西藥組脫落2例，最終納入中藥組35例、西藥組36例統計。兩組患者年齡、病程、治療前卵巢功能指標、中醫證候積分均無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較（±s）

表1 兩組患者基線資料比較（±s）

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1.2 方法 （1）中藥組：于月經干凈第1天開始服用加減滋水清肝飲（柴胡9 g，白芍15 g，丹皮10 g，熟地20 g，杜仲10 g，菟絲子15 g，山藥10 g，茯苓5 g，山茱萸10 g，當歸10 g），1劑/d，早晚各服150 mL，經期停藥，以3個月經周期為1個療程。（2）西藥組：于月經第5天開始服用戊酸雌二醇片（DELPHARM Lille S.A.S公司生產）2 mg，1次/d，共21 d。于服用戊酸雌二醇片第12天起加地屈孕酮片（Abbott Healthcare Products B.V公司生產）10 mg，2次/d，同服。連續治療3個月經周期。

1.3 觀察指標 （1）卵巢功能指標：血清FSH、FSH/LH值、AMH、竇卵泡計數。（2）中醫證候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，對各項癥狀進行評分，按照無癥狀、輕、中、重將主癥計為0、2、4、6分，次癥計為0、1、2、3分。（3）安全性指標：化驗血常規、肝腎功能，并將治療過程中出現的其他不良反應進行記錄。

1.4 療效評定 療效指數=［（療前積分-療后積分）/療前積分］×100%［7］。①痊愈：月經周期、經量恢復至正常，臨床癥狀完全或基本消失，療效指數≥95%；②顯效：月經周期恢復至（28±7）d，月經量少者經量較前增加1/3，臨床癥狀明顯改善，70%≤療效指數＜95%；③有效：月經周期、經量較治療前改善，臨床癥狀有所好轉，30%≤療效指數＜70%；④無效：臨床癥狀無改善甚至加重，療效指數＜30%。總有效率（%）=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.5 統計學方法 釆用SPSS21.0 統計軟件。計量資料用（±s）表示，采用t檢驗。計數資料采用χ2檢驗。等級資料釆用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 卵巢功能治療前后比較 兩組患者血清FSH、FSH/LH在治療后均有所下降，且AMH、AFC較療前提高（P＜0.05）。治療后兩組FSH、FSH/LH、AMH、AFC差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后卵巢功能比較

2.2 中醫證候積分治療前后比較 兩組患者中醫主癥、次癥及總積分在治療后均較療前降低（P＜0.05）。治療后中藥組次癥積分與總積分均低于西藥組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫證候積分比較（±s）

表3 兩組患者治療前后中醫證候積分比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與中藥組比較，△P＜0.05

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2.3 兩組臨床療效比較 中藥組總有效率91%，西藥組總有效率92%，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者總體療效比較

2.4 安全性比較 服藥期間，中藥組無不良反應，西藥組1例患者訴服藥后頭痛、頭暈，2例患者訴服藥后乳房脹痛明顯。血常規及肝腎功能未見異常。

3 討論

DOR的病因與發病機制較為復雜，一方面可能由于染色體異常、先天性17-α羥化酶缺失等先天因素造成基礎卵泡儲備過少，另一方面則是由于卵巢手術或放化療、感染、免疫疾病、環境與心理因素導致卵泡數量過早耗竭，此外仍有一些DOR無明確病因，被稱為特發性DOR［8］。目前臨床治療DOR的方案有雌孕激素、脫氫表雄酮（DHEA）等［9］。雌孕激素序貫使用能建立人工周期，有效改善DOR患者性激素水平。但其使用有較多禁忌證，且可能發生頭痛、陰道出血等不良反應，長期應用可能導致乳腺等激素靶器官的潛在病變風險，患者接受度不高。近年來，中醫學以其“整體調節、治病求本”的特點，治療DOR療效甚佳，正日益受到重視。

DOR在中醫可歸為“經亂”“月經衍期”“不孕”。女子月經依賴于腎精的化生和肝氣的疏瀉。臨床上所見DOR患者，多是腎虛與肝郁兼而有之。女性經、孕、產均耗傷精血腎氣，且隨年齡漸長，腎精日益衰弱，加之現代生活、工作的壓力，又多有肝氣郁結。

滋水清肝飲是調補肝腎的名方，載于《醫宗己任編》，由清代醫家高鼓峰創立，作者在原方基礎上進行加減，藥用柴胡、當歸、丹皮、菟絲子、山茱萸、熟地、山藥、茯苓、白芍、杜仲。方中熟地大補腎精；菟絲子、杜仲溫補腎陽；當歸、白芍滋養陰血；山藥滋養脾陰；茯苓利濕化濁；山茱萸補養肝腎；柴胡疏肝解郁；丹皮清泄虛火，能散血分郁熱，亦能避免溫補太過。全方清、補兼施，滋腎陰、散肝郁、養肝血三管齊下。藥理學研究表明，熟地、杜仲、菟絲子等藥具有類雌激素樣作用，其能作用于下丘腦-垂體-卵巢軸的不同環節調控生殖內分泌活動，其有效成分提取液能使雌性大鼠卵巢對促性腺激素的反應性升高，從而分泌更多的雌二醇。本資料結果表明，加減滋水清肝飲能有效降低DOR患者的FSH、FSH/LH值，提升AMH、AFC，且對臨床癥狀有顯著改善。

綜上所述，加減滋水清肝飲能有效提升DOR患者的卵巢儲備功能，還能顯著改善耳鳴、腰酸、乳房脹痛等伴隨癥狀，值得進一步研究與應用。