1993—2017年中國宮頸癌發病率和死亡率長期趨勢的年齡-時期-隊列模型分析

王瑾瑤，張年萍，白志強，王震坤

宮頸癌是常見婦科腫瘤之一，在全世界女性中，宮頸癌是僅次于乳腺癌的第二大惡性腫瘤，也是導致女性人群癌癥相關死亡的第三大原因［1-2］。據統計，2012年全世界約有52.7萬名女性被診斷為宮頸癌，并有超過26.6萬名女性死于宮頸癌［3-4］。據估計，宮頸癌仍然是中國十大死亡原因之一［5］。自20世紀60年代引入細胞學篩查以來，宮頸癌的死亡率有所下降，然而我國宮頸癌的死亡率在一些貧困地區仍然居高不下。據估計，2015年中國新發現的宮頸癌病例仍有98 900例，死亡人數約為30 500人［6］。由此來看，宮頸癌仍然嚴重威脅著廣大女性的健康，給我國女性人群造成了嚴重的疾病負擔［7-9］。為了探討我國宮頸癌發病及死亡趨勢，并探索發病率與死亡率趨勢的潛在關聯，本研究對中國1993—2017年宮頸癌的發病及死亡資料進行統計分析，并進一步利用年齡-時期-隊列模型探討人群年齡、時期和隊列因素對宮頸癌發病及死亡的影響，為我國宮頸癌的防治評價工作提供科學依據［10］。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究所有的發病及死亡數據來源于美國華盛頓大學健康測量與評價中心（institute for health metrics and evaluation，IHME）疾病負擔網站（http://www.healthdata.org/）。IHME是華盛頓大學的一個全球健康研究中心，其納入了大量與健康相關的數據。本研究采集的數據主要包括1993—2017年中國女性宮頸癌的標化發病率、標化死亡率、年齡別發病率及年齡別死亡率。

1.2 統計學方法

1.2.1 Joinpoint回歸模型 采用Joinpoint Regression Program（4.2.0.1版本）軟件，利用對數線性模型分別擬合中國女性宮頸癌的發病及死亡率數據，通過對數線性模型計算年度百分比變化率（annual percent change，APC）、平均年度百分比變化率（average annual percent change，AAPC）及其95%可信區間（95% confidence interval，95%CI）。

1.2.2 年齡-時期-隊列模型 本研究進一步擬合年齡-時期-隊列模型，并利用內生因子法探討宮頸癌發病率和死亡率的長期變化規律。年齡-時期-隊列模型是在Poisson回歸模型的基礎之上建立的，該模型可以表達為線性回歸模型，其方程表達式如下：

其中，Mij表示宮頸癌的死亡率，Dij表示宮頸癌的死亡人數，Pij表示第i個年齡組的女性在第j個時期發生子宮頸癌死亡風險的暴露總人數，μ表示截距，αi表示年齡效應，βj表示時期效應，γk表示隊列效應，εij表示隨機誤差且E（εij）=0。

如公式（1）所示，傳統的年齡-時期-隊列模型可以進一步通過對數轉換為對數線性回歸模型，其表達式如下：

其中，Eij表示第i個年齡組在第j個時期的期望死亡數，并且假定該變量服從Poisson分布；log（Pij）是公式（1）中Pij的對數值，通常稱其為偏移量；其余變量的含義同公式（1）。

1.2.3 年齡-時期-隊列模型的共線性問題 由于在年齡-時期-隊列模型中存在著“不可識別問題”。因此，本研究將嘗試采用一種新的估計方法——內生因子法［11］，該法是建立在估計函數法和矩陣奇異值分解基礎之上的一種新的參數估計方法。根據YANG等［12］對內生因子法與傳統廣義線性模型的對比研究結果可知，內生因子法優于傳統廣義線性模型，并且該方法不需要先驗信息的假定，其估計值收斂且唯一。

2 結果

2.1 中國宮頸癌發病率和死亡率的長期趨勢 1998年以前中國宮頸癌發病率和死亡率總體呈下降趨勢，2008—2015年呈上升趨勢；1993—2017年，中國宮頸癌發病率與死亡率的趨勢始終保持一致（圖1）。Joinpoint回歸模型結果顯示：1993—2017年，女性宮頸癌的標化發病率從9.54/10萬增加到10.88/10萬〔AAPC（95%CI）=0.6（0.3，0.9），P＜0.05〕，而標化死亡率則從4.88/10萬下降到4.48/10萬〔AAPC（95%CI）=-0.3（-0.5，-0.1），P＜0.05〕，見表 1。

表1 1993—2017中國宮頸癌發病率、死亡率的Joinpoint回歸分析Table 1 Joinpoint regression analysis of cervical cancer incidence and mortality in China，1993—2017

圖1 中國女性宮頸癌標化發病率死亡率（1/10萬）長期趨勢Figure 1 Trends of age-standardized incidence and mortality ratios（per 100 000 female population） for cervical cancer in China，1993—2017

2.2 中國宮頸癌發病率、死亡率的年齡-時期-隊列模型分析 中國宮頸癌發病率的年齡效應在59歲之前隨著年齡的增長而增加，并在55～59歲年齡組達到峰值。值得注意的是，年齡效應在59歲以后持續下降，并從0.329下降到0.205。然而，宮頸癌死亡風險隨著年齡增長而增加，其年齡效應系數從-2.244增加到0.984，并在75～79歲組達到峰值（見表2、圖2～3）。

圖2 中國宮頸癌發病率年齡-時期-隊列效應Figure 2 Effects of age，period，and cohort on cervical cancer incidence in China

圖3 中國宮頸癌死亡率年齡-時期-隊列效應Figure 3 Effects of age，period，and cohort on cervical cancer mortality in China

表2 中國宮頸癌發病率死亡率的年齡-時期-隊列模型分析Table 2 APC analysis for cervical cancer incidence mortality in China

在整個觀察期內，中國宮頸癌發病率和死亡率的時期效應整體呈現上升趨勢。然而，1993—2002年，宮頸癌死亡率的時期效應呈輕微下降趨勢（從-0.109降至-0.123）；而宮頸癌發病率的時期效應1993—2017年從-0.127持續增加到0.245。

在所有出生隊列中，發病率與死亡率的隊列效應均呈整體下降趨勢。然而，1941—1950年和1956—1965年出生的人的宮頸癌發病率和死亡率都有一個小的上升趨勢。此外，所有出生隊列中宮頸癌發病率的隊列效應波動趨勢與死亡率基本一致。總的來說，宮頸癌的發病及死亡風險隨出生隊列呈下降趨勢，并且在1916—1920年出生的人群發病率和死亡風險均達到峰值，之后趨于平穩，年輕一代略有下降。

3 討論

本研究利用Joinpoint回歸模型及年齡-時期-隊列模型分析了1993—2017年中國20～79歲女性宮頸癌發病率與死亡率的變化趨勢。內生因子法的應用從理論上較好地解決了年齡-時期-隊列模型的共線性問題，從而可以求得參數的唯一解。近些年來，隨著對宮頸癌展開的一系列大規模有效的篩查及疫苗的實施，使得該疾病的發病率與死亡率均有了很大程度的降低［1，13］。然而，對于我國而言，從1993年起，雖然宮頸癌的發病率與死亡率出現了短暫的下降，但是自2008年以來，該下降趨勢開始出現大幅度反轉，這說明我國宮頸癌的發病趨勢開始出現惡化，防控形勢仍然十分嚴峻［1］。

根據年齡-時期-隊列模型的分析結果，我國宮頸癌的發病與死亡風險隨年齡增長而增加，并且發病年齡在55～59歲達到峰值，說明我國宮頸癌的發病在逐漸呈現年輕化趨勢［14］。此外，我國宮頸癌發病率與死亡率的時期效應均呈現上升趨勢，一定程度上反映了我國宮頸癌的篩查力度還不夠，并且預期減少的時期效應可能受到環境惡化和強烈的隊列效應的影響，如人乳頭瘤病毒（HPV）感染、單純皰疹病毒2型（HSV-2）感染等因素的影響［15-16］。此外宮頸癌的時期效應持續升高，一定程度上說明我國宮頸癌發病率與死亡率的增加可能與持續增長的時期效應有關。當控制了年齡與隊列兩個因素之后，時期效應增加了城市女性宮頸癌的發病與死亡風險［10］。因此，時期效應可能是影響我國宮頸癌發病與死亡的重要因素。本研究的隊列效應隨時間呈現下降趨勢，說明年輕一代宮頸癌總的發病與死亡風險仍處于較低水平。此外，隊列效應逐漸降低的可能原因為：近些年我國社會經濟狀況和公共衛生政策得到了改善，加大了實施宮頸癌的篩查計劃［1，17］。

總的來看，隨著經濟的快速發展及醫療技術的大幅改進，目前仍然沒有徹底改善女性宮頸癌的發病與死亡狀況，相反本研究結果顯示宮頸癌的發病與死亡風險近年來仍在逐步上升。提示未來還需要注重提高個人的健康意識，改善個人的生活習慣，督促高危人群按時進行宮頸癌的篩查及疫苗接種，從而最大限度地減少宮頸癌給女性帶來的疾病負擔［10］。

本研究仍存在一定的局限性：（1）缺乏對城市和農村地區宮頸癌發病率和死亡率的比較。因為宮頸癌的預防和控制政策應針對不同的地區有所差異，因此，未來仍需通過年齡-時期-隊列模型對中國城鄉差異進行進一步分析。（2）本研究收集的關于宮頸癌發病率和死亡率的數據有限，相對較短的研究周期也可能導致最終的年齡時期隊列對宮頸癌影響的估計不準確。因此，本研究結果仍需要未來納入更多數據進一步確認。

作者貢獻：王瑾瑤進行文章的構思與設計、統計學處理、結果的分析與解釋、論文撰寫與修訂、文章的質量控制及審校，并對文章整體負責，監督管理；張年萍進行研究的實施與可行性分析；白志強進行數據收集；王震坤進行數據整理。

本文無利益沖突。