左乙拉西坦的國產仿制藥替換治療兒童癲癇的療效及安全性研究

梁明娟 邱煒鳳 張靜雯 黎雪萍 石港安 翟瓊香 張宇昕 陳志紅,1,3

（1.南方醫科大學第二臨床醫學院，廣東廣州 510515；2.廣東省人民醫院∕廣東省醫學科學院兒科，廣東廣州 510080；3.汕頭大學醫學院，廣東汕頭 515041）

癲癇是種常見的慢性腦部疾病，流行病學調查顯示我國癲癇患病率約3.6‰～7.0‰，其中60%患者于兒童期起病，高達70%患者經規范藥物治療可實現癲癇控制［1］。左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）作為一種新型廣譜抗癲癇藥物，以其良好的療效、耐受性，成為目前局灶性和全面性癲癇最廣泛使用的抗癲癇藥物之一［2］。

癲癇患兒需長期服用抗癲癇藥物，總治療費用高昂。一般情況下，同一藥物的原研藥和仿制藥之間的平均價格差異約為80%，因此仿制藥替代原研藥治療可有效控制醫療保健成本。仿制藥只要滿足生物等效性，不需要證明治療等效性即可用于患者身上［3］；但生物等效性試驗一般只在少數年輕志愿者中進行，結果不一定可外推至所有癲癇患者，加上大多數抗癲癇藥物治療指數小，血藥濃度稍偏離，都有增加不良反應的風險［4］，特別是癲癇發作已經得到控制的患者。可能增加的不良反應和癲癇復發率，以及因密切監測需要而增加的費用會抵消部分節省的成本［5］。因此抗癲癇藥物的仿制藥替換治療存在一定的爭議。2019年我國國務院發布《國家組織藥品集中采購和使用試點方案的通知》［6］，此后LEV國產仿制藥引入我院，有部分使用原研藥的患兒開始轉換為國產LEV。關于從LEV的原研藥轉換為仿制藥的療效及安全性證據結果不一，總體上LEV仿制藥替換原研藥治療是有效且安全的，但高質量的臨床研究仍較少［7］，且尚無兒童群體方面的研究。因此，本研究回顧性分析在我院進行LEV的仿制藥替換治療的癲癇患兒的臨床特征，以評估LEV的仿制藥替換原研藥的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

通過廣東省人民醫院電子病歷系統收集2019年5月至2020年12月在我院兒科住院或門診接受LEV國產仿制藥替換治療的154例癲癇患兒臨床資料。

納入標準：（1）替換治療開始時年齡在2～18歲。（2）符合國際抗癲癇聯盟制定的癲癇診斷標準：至少2次間隔＞24 h的非誘發性（或反射性）發作；1次非誘發性（或反射性）發作，并且在未來10年內，再次發作風險與2次非誘發性發作后的再發風險相當（至少60%）［1］。（3）依從性好。（4）替換治療前至少堅持服用原研藥進口LEV單藥或聯合治療6個月以上，替換治療后持續使用國產仿制藥LEV 6個月以上。

排除標準：（1）替換治療前后6個月內有加用其他抗癲癇藥物或進行癲癇病灶外科手術；（2）存在特殊發作形式或有明顯精神疾病、異常行為等因素，影響癲癇發作頻率量化的患兒。（3）肝腎功能異常；（4）病例資料不完整及失訪者。

轉換為仿制藥的決定是患兒家屬在充分知情同意的情況下主動要求的，非強制性的，主要基于處方醫生的臨床評估和患兒家屬的意愿。本研究通過廣東省人民醫院醫學倫理委員會批準（KYQ-2021-166-02），并獲得知情同意。

1.2 方法

納入研究的患兒在進行仿制藥替換治療前至少持續服用原研藥進口LEV（UCB Pharma S.A.，國藥準字H20140642，規格為0.25 g×30片）治療6個月以上，之后替換為相同劑量的國產LEV（浙江京新藥業股份有限公司，國藥準字H20143177，規格為0.25 g×30片），連續服用至少6個月以上。

1.3 資料收集

收集患兒的年齡、性別、首發年齡、病程、發作類型、家族史、影像學資料、用藥概況、基線期及替換后癲癇發作的比例、癲癇發作頻率變化。

1.4 評價指標

將患兒接受國產LEV治療的日期定義為替換日期，替換治療前6個月定義為T0期，替換治療后6個月定義為T1期。癲癇發作頻率通過患兒家庭成員報告確定，通過替換治療前后6個月內的發作次數確定平均癲癇發作頻率；癲癇發作頻率增加定義為替換治療后6個月內平均癲癇發作頻率較替換治療前增加50%以上；癲癇發作頻率減少定義為替換治療后6個月內平均癲癇發作頻率較替換治療前減少50%以上。癲癇控制定義為替換治療前或后6個月內完全無癲癇發作，癲癇控制率=某時期癲癇控制人數/總人數。癲癇復發定義為癲癇控制的患兒在替換治療后再次出現癲癇發作［8-9］。替換治療有效定義為T1期較T0期癲癇發作頻率基本無變化或減少；替換治療無效定義為T1期較T0期癲癇發作頻率增加或替換后出現癲癇復發。難治性癲癇定義為合理、正確地使用2種及以上耐受性良好的抗癲癇藥物單藥治療或聯合治療后，持續無癲癇發作的時間未達到1年或治療前最長發作間隔的3倍［1］。

主要療效評價指標：T0期與T1期癲癇控制率。次要療效評價指標：T0期與T1期癲癇發作頻率。

安全性指標主要根據替換后6個月內常規檢驗結果及家屬報告記錄的不良反應來確定。

1.5 統計學分析

采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據處理。計量資料均不符合正態分布，以中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，使用配對樣本比較的Wilcoxon符號秩檢驗評估替換治療前后癲癇發作頻率的差異。計數資料以例數和百分率（%）表示，采用卡方檢驗或Fisher確切概率法比較。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

本研究共納入154例癲癇患兒，其中男97例（63.0%），女57例（37.0%），入組年齡4～17歲，中位入組年齡10（8，13）歲，中位首發年齡3.8（1.4，6.8）歲，中位病程6（4，8）年，有癲癇家族史患兒20例（13.0%），T0期無發作患兒119例（77.3%），難治性癲癇23例（14.9%）。影像學異常的有31例（20.1%），包括海馬硬化、海馬神經元減少、局灶性腦軟化、髓鞘發育不良、腦室擴張、腦萎縮、局灶腦皮質發育不良。癲癇發作類型中，全面性發作128例（83.1%），局灶性發作26例（16.9%）。

2.2 替換治療前后癲癇控制情況對比

T0期無癲癇發作患兒119例，其中有116例患兒T1期維持無發作狀態，3例患兒T1期出現癲癇復發。T0期有癲癇發作的35例患兒中，13例患兒T1期無癲癇發作；22例仍有癲癇發作，其中替換前后18例患兒癲癇發作頻率不變，3例癲癇發作頻率增加，1例癲癇發作頻率明顯減少。T1期無癲癇發作患兒達到129例（83.8%）。T1期癲癇控制率高于T0期，差異有統計學差異（P＜0.05），見表1。

表1 T0期與T1期的癲癇發作情況比較［n=154，例（%）］

2.3 替換治療前后癲癇發作頻率的變化

T0期、T1期癲癇發作頻率分別為0（0，0）、0（0，0），差異無統計學意義（Z=1.41，P=0.16）。

2.4 替換治療有效組與替換治療無效組單因素分析

與替換治療有效組比較，替換治療無效組難治性癲癇患兒比例更高，差異有統計學意義（P＜0.05）。2組患兒在性別、年齡、首發年齡、病程、T0期癲癇發作頻率、癲癇家族史、影像學異常、多藥聯合治療、癲癇發作類型方面差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 替換治療有效組與替換治療無效組單因素分析

2.5 不良反應

替換治療前僅1例（0.6%）患兒有不良反應，主要是嗜睡；替換治療后，有3例（1.9%）患兒觀察到輕度不良反應，包括嗜睡、易激惹、脾氣暴躁。替換治療后不良反應發生率與替換治療前比較差異無統計學意義（P=0.623）。

3 討論

隨著藥物專利保護期的結束，仿制藥的使用備受關注，其中抗癲癇藥物是爭議較多的類別之一：一方面可以最大限度的節約醫藥財政支出，另一方面仿制藥與原研藥的臨床等效性受到質疑。抗癲癇藥物的仿制藥之爭已有十余年歷史，隨著新一代抗癲癇藥物的出現，抗癲癇藥物仿制藥的安全性及有效性的爭論持續存在。最初，抗癲癇藥物仿制藥替換原研藥治療的部分觀察性研究及案例報道提示仿制藥替換可升高癲癇復發和發作頻率增加的風險［10-11］，甚至可作為癲癇復發的獨立危險因素［12］。2000～2008年間很多醫學協會均反對抗癲癇藥物仿制藥替換治療［13］。但越來越多證據提示新一代抗癲癇藥物仿制藥替換治療有效且安全，其中LEV的替換與癲癇復發風險降低有關［12］，近幾年各專業團體對抗癲癇藥物替換的態度有所轉變［14］。2016年美國癲癇協會發布新聲明：美國食品藥品監督管理局批準的仿制藥替代治療可降低成本，且不影響療效［15］。

仿制藥療效主要與藥物水溶性、藥代動力學、治療指數有關。英國藥物和保健監管局根據以上特性將抗癲癇藥物的仿制藥分為3類，以幫助醫生和患者決定是否更換藥品制造商。第1類包括苯妥英、卡馬西平等，不建議更換制造商；第2類有丙戊酸鹽、拉莫三嗪、吡侖帕奈、奧卡西平、托吡酯等，是否更換制造商基于癲癇發作情況及藥物治療史決定；第3類有LEV、拉考沙胺等，仿制藥替代治療是安全的［16］。

本研究表明，國產LEV替代進口LEV治療癲癇患兒有效且安全，僅3例（1.9%）患兒癲癇發作頻率增加，3例（1.9%）患兒癲癇復發，替換治療后的癲癇控制率高于替換前，替換治療后6個月內癲癇發作頻率較基線期無明顯差異，說明國產LEV不劣于進口LEV。不良反應均為輕度、一過性的，并不導致停藥或換回原研藥。

本研究結果與早期國際上關于LEV仿制藥替代治療結果不完全一致。Chaluvadi等［10］觀察到19.3%的患者癲癇發作頻率增加，42.9%的患者最終轉回原研藥。近年來發表的研究結果均表明LEV仿制藥替換治療前后癲癇發作頻率和不良反應發生率比較差異無統計學意義，而且癲癇發作頻率增加或癲癇復發的比例相當低［7-8，17-21］。不一致的結果可能與不同研究人群的不同特征有關，也可能存在一些混雜因素的影響。首先癲癇發作是不可預測的，替換治療后短時間內癲癇發作可能會被錯誤的歸因于仿制藥，加上部分患者或家屬對仿制藥的擔憂及恐懼引起的反安慰劑效應，可增加患者不良反應的虛假報告。即使不良反應與仿制藥替換治療有關聯，但目前證據無法判斷是否存在因果關系［22］，因此仿制藥替換后出現問題，首先應評估依從性或調整仿制藥劑量，而不是立即換回原研藥。

本研究發現替換治療無效患兒中難治性癲癇比例更高，而多藥聯合治療與難治性癲癇密切相關。Gha-Hyun等［8］及Vari等［20］研究提示LEV多藥聯合治療可能與替換治療后癲癇發作頻率增加相關，在一定程度上支持本研究結論。本研究發現，國產LEV替換治療后有效及無效患兒的年齡無明顯差異，這與Gha-Hyun等［8］研究中替換治療后癲癇發作頻率降低亞組更年輕的結果不符。原因可能與納入人群特征不同有關，如本研究納入人群為兒童，而國際上多數LEV仿制藥研究人群為成人。

本研究存在局限性。第一，本研究是回顧性隊列研究，不可避免存在一定程度的偏倚；第二，本院尚無監測LEV血藥濃度的技術手段，無法比較生物利用度的差異；第三，因本研究的參與者大多是控制良好的癲癇患兒，不能推廣到癲癇發作控制不良的患兒或成人身上。同時因為相對較小的樣本量，可能不足以發現癲癇發作頻率方面的差異。因為診治過程中轉換后發生不良事件的患兒數量較少，無法進行分層分析及多元回歸分析。

綜上，LEV國產仿制藥替換原研藥進口LEV治療兒童癲癇是安全有效的，值得推廣，但仍需要進行更大規模的隨機、雙盲、對照、前瞻性研究來證實。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。