血清維生素D低水平睡眠障礙老年人睡眠質量、認知能力及HPA軸相關激素指標觀察

石磊，王瑞霞，田津偉

1 中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八三醫院干部病房，天津 300020；2 中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八三醫院神經內科；3 天津醫院數字減影室

睡眠障礙是指睡眠時間不足與睡眠過程中發生的異常行為，據統計我國約45.4%的人群伴有睡眠障礙，隨著我國人口老齡化趨勢加劇，睡眠障礙人群不斷擴大［1-2］。目前，睡眠障礙及相關認知功能損害的機制尚未完全明確。研究發現，維生素D（VitD）在睡眠調節中具有重要作用，且VitD 缺乏參與了帕金森病、阿爾茨海默病等多種神經退行性疾病的認知功能損害過程［3-5］。另有學者指出，睡眠障礙可能是由應激中樞系統的下丘腦—垂體—腎上腺（HPA）軸功能亢進及其相關激素水平分泌失調等引起的［6］。目前，關于睡眠障礙老年患者血清VitD 水平與其睡眠質量、認知能力及HPA 軸的關系鮮見報道，為此我們進行了如下研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標準：①符合《中國成人失眠診斷與治療指南（2017 版）》［7］中的睡眠障礙相關標準；②匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）評分［9］＞7分，年齡＞60 歲。排除標準：①伴有嚴重肝、腎功能障礙或甲狀腺功能亢進、減退者；②近期服用VitD 類相關藥物及各類鈣劑者；③既往有腦外傷或神經系統損傷者；④存在視力或聽力障礙者；⑤合并帕金森病、阿爾茨海默病等神經退行性疾病者；⑥近14 d內服用鎮靜藥物者。選取2019年8月—2021年7月中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八三醫院收治、符合上述標準的睡眠障礙老年患者126 例，根據血清VitD水平分為缺乏組（VitD水平＜50 nmol/L）87例和正常組（VitD 水平≥50 nmol/L）39 例。缺乏組男40例、女47 例，年齡（68.29 ± 5.37）歲，BMI（23.11 ±3.05）kg/m2，病程（5.29±1.68）年，吸煙24 例、飲酒18 例，合并基礎疾?。焊哐獕?8 例、高脂血癥26 例、糖尿病15例；正常組男17例、女22例，年齡（67.18±6.41）歲，BMI（22.94 ± 2.86）kg/m2，病 程（4.87 ±1.52）年，吸煙10 例、飲酒8 例，合并基礎疾?。焊哐獕?5 例、高脂血癥11 例、糖尿病6 例。兩組上述資料均具有可比性（P均＞0.05）。本研究通過醫院倫理委員會審核，患者均簽署知情同意書。

1.2 睡眠質量評價 采用失眠嚴重程度指數（ISI）［8］、PSQI、睡眠觀念態度量表（DBAS）評估睡眠質量。ISI 評分0～7 分為無失眠癥狀，8～14 分為閾下失眠癥，15～21 分為中度臨床失眠癥，22～28 分為重度臨床失眠癥；PSQI 評分包括睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙7個方面，總分21分，評分越高提示睡眠質量越差；DBAS 評分0～160分，評分越高提示睡眠觀念、態度越差。

1.3 認知功能評價 采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）［10］、簡易精神狀態檢查量表（MMSE）評估認知功能。MoCA 評分包括注意與集中、執行功能、記憶、語言、視空間技能、抽象思維、計算和定向力，總分30 分，分數越高提示認知功能越好。MMSE 評分包括定向力、記憶力、注意力及計算力、語言、回憶力，總分30分，分數越高提示認知功能越好。

1.4 血清HPA 軸相關激素水平檢測 采用化學發光法。兩組入組當日抽取空腹外周靜脈血6 mL，3 000 r/min 離心15 min，離心半徑10 cm，取上層血清，置于-70 ℃冰箱保存。采用化學發光檢測試劑盒測定血清促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）、皮質醇（Cor）、促腎上腺皮質激素（ACTH）水平，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0 統計軟件。計量資料正態性分析采用Kolmogorov-Smirnov檢驗，符合正態分布以±s表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以n（%）表示，數據比較采用χ2檢驗。血清VitD 水平與睡眠質量、認知功能、血清HPA 軸相關激素的關系采用Pearson 相關分析法。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組ISI、PSQI、DBAS 評分比較 與正常組比較，缺乏組ISI、PSQI 評分均升高（P均＜0.05）；兩組DBAS評分比較無統計學差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組ISI、PSQI、DBAS評分比較（分，±s）

表1 兩組ISI、PSQI、DBAS評分比較（分，±s）

注：與正常組比較，*P＜0.05。

組別缺乏組正常組n 87 39 ISI評分15.07±4.42*10.28±3.15 PSQI評分13.38±2.13*9.86±1.77 DBAS評分89.35±12.40 87.47±14.38

2.2 兩組MoCA、MMSE 評分比較 缺乏組MoCA、MMSE評分均低于正常組（P均＜0.05）。見表2。

表2 兩組MoCA、MMSE評分比較（分，±s）

表2 兩組MoCA、MMSE評分比較（分，±s）

注：與正常組比較，*P＜0.05。

組別缺乏組正常組n 87 39 MoCA評分24.01±1.23*25.59±1.48 MMSE評分24.57±2.14*26.70±1.87

2.3 兩組血清CRH、Cor、ACTH 水平比較 缺乏組血清CRH、Cor、ACTH 水平均高于正常組（P均＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清CRH、Cor、ACTH水平比較（±s）

表3 兩組血清CRH、Cor、ACTH水平比較（±s）

注：與正常組比較，*P＜0.05。

組別缺乏組正常組n 87 39 CRH（ng/L）18.59±4.18*11.62±3.05 Cor（ng/mL）140.28±15.74*128.45±13.63 ACTH（ng/L）58.86±10.49*44.67± 8.20

2.4 血 清VitD 水 平 與ISI、PSQI、DBAS、MoCA、MMSE 評分的相關性分析結果 血清VitD 與ISI、PSQI評分均呈負相關關系（r分別為-0.683、-0.727，P均＜0.05），與MoCA、MMSE 評分均呈正相關關系（r分別為0.645、0.627，P均＜0.05），與DBAS 評分無顯著相關性（P＞0.05）。

2.5 血清VitD 與血清CRH、Cor、ACTH 的相關性分析結果 血清VitD 與血清CRH、Cor、ACTH 水平均呈負相關關系（r分別為-0.664、-0.645、-0.623，P均＜0.05）。見OSID碼圖1。

3 討論

VitD 是一種類固醇衍生物，與其受體VDR 結合可參與鈣磷代謝調節、神經元生長分化及神經遞質合成等過程，在機體腦部發育及其功能發揮中具有重要調控作用［11-12］。一項關于睡眠障礙與VitD 水平相關性的Meta分析結果顯示，血清VitD 水平較低人群睡眠持續時間較短、睡眠質量較差［13］。調查顯示，我國各個地區、各個年齡段居民普遍缺乏VitD，尤以老年人更為普遍，缺乏比例高達70.0%～90.0%［14］。錢婷婷等［15］研究顯示，慢性失眠障礙患者血清25-羥維生素D3水平下降，并與失眠嚴重程度存在負相關關系。本研究結果顯示，缺乏組ISI、PSQI評分均高于正常組，說明VitD 缺乏可能導致睡眠障礙老年患者睡眠質量更差。推測其機制可能在于：①VitD 可直接作用于中腦黑質多巴胺能神經元內VDR，誘導多巴胺能神經元生長、發育，刺激VDR表達，增加去甲腎上腺素、5-羥色胺等多種神經遞質表達，進而對睡眠—覺醒周期產生影響；②褪黑素水平與入睡時間、睡眠質量有關，老年患者VitD 缺乏可分泌大量褪黑素，進一步縮短睡眠時間，引起晝夜節律紊亂，表現為睡眠障礙患者逐漸出現早醒現象；③夜間睡眠時間縮短可能引起日間困倦，戶外活動量減少，導致患者日間光照時間縮短，VitD 合成量下降，最終形成惡性循環。

研究顯示，睡眠障礙的機制可能在于機體長期處于壓力等應激狀態下，導致HPA 軸過度反應，負反饋調節能力減弱［16］。CRH、Cor、ACTH 是反映HPA 軸功能的常用指標，其中大劑量外源性CRH 可提高健康人群的夜間清醒度，降低睡眠效率。國外研究顯示，Cor 水平升高可作為睡眠質量和相關疾病的生物標志物［17］。本研究顯示，缺乏組血清CRH、Cor、ACTH 水平均高于正常組，與蘇麗芳［18］研究結果相似。由此可見，老年睡眠障礙的發生可能與HPA 軸亢奮導致相關激素水平升高有關。本研究Pearson相關分析結果還發現，血清VitD與睡眠障礙老年患者HPA 軸相關激素CRH、Cor、ACTH 水平均存在負相關關系，推測VitD 缺乏、HPA 軸相關激素水平升高在老年睡眠障礙的發病及進展中可能具有協同作用。

另有學者指出，睡眠障礙患者存在認知功能障礙，且以輕度認知功能損害為主［19］。睡眠障礙可能抑制神經通路表達，影響突觸可塑性，引起額葉、海馬區等與認知有關腦區改變，降低機體記憶力，影響注意力集中等。研究顯示，睡眠障礙患者體內腫瘤壞死因子α合成增加，可關聯多維記憶損害［20］。本研究結果顯示，缺乏組MoCA、MMSE 評分均低于正常組，且血清VitD 與睡眠障礙老年患者MoCA、MMSE評分均存在正相關關系；推測機制可能在于VitD 缺乏不僅可以抑制神經營養因子表達，減弱其神經保護作用，誘導海馬神經元軸突異常增殖，促進神經鈣粘蛋白表達，還能增加腫瘤壞死因子α、白細胞介素1等促炎因子表達，從而參與認知功能損害。因此，補充適量VitD、延長戶外活動時間、進食富含VitD的食物等均有助于改善睡眠障礙老年患者的睡眠質量。

綜上所述，血清VitD 水平降低的睡眠障礙老年患者睡眠質量和認知功能更差、HPA 軸亢奮，檢測VitD 水平有助于指導臨床治療。但本研究納入樣本量小，今后需進一步擴大樣本量，深入分析VitD對睡眠障礙及認知功能損害的具體機制，為老年人群睡眠障礙的防治提供新思路。