腦白質病變發病相關基因多態性研究進展

智璇，蔣媛靜

1 廣西中醫藥大學研究生院，南寧 530000；2 廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院神經內科

腦白質病變（WMLs）是一種影像學顯示彌漫性腦缺血所致的神經傳導纖維脫髓鞘病變［1］，又稱腦白質高信號（WMH）或腦白質疏松癥（LA）。WMLs于1986年被HACHINSKI等［2］首次提出，其特點是兩側側腦室旁和（或）半卵圓中心的對稱性斑點狀或斑片狀的CT 低密度影、MRI-T2WI 及Flair 高信號改變。WMLs 的臨床表現為認知功能障礙和精神障礙、步態不穩、排尿困難等，部分患者可發展成老年癡呆癥，嚴重影響患者的生活質量。近年來隨著基因理論的進步和基因技術的發展，遺傳因素在WMLs 發生發展中的作用越來越突顯。研究顯示，WMLs 的基因遺傳率為55%～80%，基因多態性研究已逐漸成為腦小血管病領域的熱點［3］。本研究對WMLs 相關基因的多態性研究作一綜述，為深入研究WMLs的遺傳因素提供參考。

1 載脂蛋白E（ApoE）基因多態性與WMLs發病

人類ApoE是一種構成乳糜顆粒、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白必需的富含甘油的堿性蛋白質。ApoE 來自13 號32 亞區的19 號染色體，具有3 個多態 性 等 位 基 因，即ApoE2、ApoE3、ApoE4。其 中ApoE3 是出現最頻繁的等位基因。研究顯示，ApoE4等位基因會導致血腦屏障滲漏。通過對每種常見ApoE 等位基因進行監測后發現，ApoE4已逐漸人源化，成為最突出的等位基因［4］。ApoE4 是腦小血管?。–SVD）和WMLs 患者潛在血管性認知障礙的一個顯著危險因素［5］。為了研究該效應的潛在機制，KOIZUMI 等［6］研究了ApoE3-TR 和ApoE4-TR 小鼠的腦血管結構和功能，同時探索這種神經血管功能障礙對缺氧缺血性白質（WM）損傷的影響，結果發現ApoE4 可能參與了CSVD 的發病并由此引起WM 損傷。ApoE4 可引起腦血流（CBF）降低和神經血管功能障礙，從而加劇脆弱皮層下WM 低灌注和缺氧，進而導致WM 損傷。越來越多的證據表明，ApoE4 參與損害WM 纖維的完整性［7］。LUO 等［8］在對135 名健康老人訪問后發現，ApoE4 脂蛋白攜帶者額葉白質高信號迅速增加，且ApoE4 基因可以促進β-淀粉樣蛋白沉積，可能參與了WMLs 的發生發展。有研究通過橫斷面和縱向分析發現，ApoE 基因多態性對WMLs 發生有顯著影響，與ε4 等位基因的非攜帶者和雜合子相比，ε4 個體會出現更高體積WMLs［9］。更有研究發現ApoE ε4 等位基因狀態與海馬旁白質平均擴散率的增加有關［10］。但是，載脂蛋白基因與WMLs的相關性仍需大樣本數據進一步證實。

2 腎素—血管緊張素系統（RAS）相關基因多態性與WMLs發病

RAS 由血管緊張素轉換酶（ACE）、血管緊張素抗原（AGT）和血管緊張素受體Ⅱ1（AGTR1）共同形成，主要作用于血管和血管平滑肌細胞。血漿中的AGT 在腎素作用下轉化為血管緊張素Ⅰ，然后在血管應激作用下轉化為血管緊張素Ⅱ；血管緊張素Ⅱ參與調節收縮壓、電解質平衡和維持血管張力，并且有助于提高中樞神經系統中血管加壓素及腎上腺皮質激素水平［11］。目前發現20 個RAS 中的單核苷酸多態性（SNP）基因，其中AGT 相關SNP 包括rs4762、rs5049、rs5051 和rs699，ACE 相關SNP 包括rs4343，AGTR1 相關SNP 包括rs5182、rs5186，醛固酮合酶相關SNP 包括rs1799998 等［12］。AGT（1q42-43）中存在一個普遍研究的SNP 為rs699，其與WMLs 的發生密切相關［13］。ACE 基因（17q23）長度為21 kb，由26 個外因子和25 個內因子組成，其中包括D 等位基因在內的100 多個SNP 被發現可能與WMLs 風險增加有關［14］。歐洲一項針對22 個病例研究中心、5 528 例缺血性卒中患者的Meta 分析研究表明，ACE 基因的D 等位基因與腦小血管病有關［15］。另一項研究發現，存在WMLs 的高血壓患者D 等位基因頻率明顯高于無WMLs 的高血壓患者，提示基因多態性可能參與了WMLs 的發生［16］。因此，WMLs 可能與RAS相關基因多態性有關。

3 跨膜受體蛋白3（NOTCH3）基因多態性與WMLs發病

NOTCH3 基因突變被認為與常染色體疾病有關，其與伴有皮層下梗死和WMLs 的常染色體顯性遺傳性腦?。–ADASIL）的發病關系最為緊密。NOTCH3基因編碼的受體是一種表達于血管扁平肌細胞中的單級跨膜蛋白，對血管內皮細胞的分化、發育至關重要。CADASIL 患者前顳葉和外囊區存在特征性WMLs 受累，在MRI 檢查時易于發現。研究發現，只有22%的NOTCH3 p.R544C 突變患者出現前顳葉受累，而出現外囊低密度的比例約為46%，而沒有NOTCH3 p. R544C 突變的患者中僅12%出現外囊低密度［17］。因此，NOTCH3 p. R544C 突變的患者存在更嚴重的WMLs［18］。有研究比較了CADASIL和半胱氨酸保留NOTCH3 突變患者、CADASIL 和半胱氨酸相關NOTCH3 突變患者的臨床和影像學特征，認為盡管兩組表現出相似的臨床特征，但NOTCH3突變的患者腦MRI檢查中表現出較少的前顳葉受累［19］。一項關于WMLs 患者血腦屏障（BBB）相關機制的研究發現，白細胞介素1β（IL-1β）可以影響周細胞中NOTCH3 表達增加的聚集依賴性，從而可誘導周細胞分泌基質金屬蛋白酶9（MMP-9），并破壞BBB完整性，進而引發WMLs［20］。有研究對1例CADASIL 患者的臨床資料及其基因突變情況進行評估分析發現，家族先證者及部分家族成員存在NOTCH3 基因19 號染色體第11 個外顯子p. R578C突 變［21］。因 此，NOTCH3 基 因 突 變 與WMLs 密 切相關。

4 絲氨酸蛋白酶1（HTRA1）基因多態性與WMLs發病

HTRA1 是一種與家族性小血管疾病有關的分泌型絲氨酸蛋白酶，而伴有皮質下梗死和WMLs 的常染色體隱性腦動脈病（CARASIL）是由HTRA1 基因突變引起的一種神經系統隱性遺傳性血管病。CARASIL 是一種以脫發、腦血管缺血性疾病、骨骼系統退行性變及進行性認知功能減退等為特征的家族性疾病，患者顱腦MRI 可顯示大腦室周圍和大腦深部的白質高信號。在某些情況下，顳葉和額外膜處病變與CADASIL 的表現類似。MALIK 等［22］在全外顯子基因組負擔測試中發現，具有破壞性錯義和功能缺失變異的HTRA1 基因可導致WMLs 病灶體積增大。有研究進行特定負荷測試結果顯示，與WMLs患者病灶體積有關的是僅限于CARASIL基因蛋白酶域的罕見變異。有研究對HTRA1 基因的外顯子1～9進行雙向測序時發現，HTRA1基因外顯子4中的c.854 C＞T 突變可導致脯氨酸變為亮氨酸（p.P285L），擴展了已知的CARASIL 相關HTRA1 基因突變［23］。HTRA1 在各種細胞過程中均可發揮調節作用，尤其是在轉化生長因子β（TGF-β）信號傳導方面。研究發現，HTRA1 功能喪失會引起小鼠腦組織和胚胎性纖維細胞TGF-β 通路下調，而HTRA1突變使絲氨酸蛋白酶活性喪失，造成TGF-β增多，導致深部腦白質的缺血性改變［24］。

5 解偶聯蛋白4（mUCP4）基因多態性與WMLs發病

線粒體解偶聯蛋白（UCPs）是一種存在于線粒體內膜并參與H+內流的跨膜蛋白，通過消除兩側跨膜質子濃度差，減緩氧化磷酸化過程，并阻止磷酸腺苷的產生，目前共發現了UCP1、UCP2、UCP3、UCP4和UCP5 五種類型。有研究對401 例無梗死的WMLs 患者和451 例無神經影像學改變的受試者臨床和遺傳數據對比分析發現，UCP4的純合基因變異可導致WMLs 的發生，其遺傳變異rs10807344 CC 基因型對WMLs 的發生具有保護作用［25］。同時UCPs可中和線粒體鞘電位，抑制活性電子進入線粒體膜氣道，延緩有害活性氧引起的神經細胞和膠質細胞衰老，減少由皮質微血管疾病引起的慢性腦缺血，進而抑制WMLs的發生。

6 Ⅳ型膠原蛋白基因α1（COL4A1）基因多態性與WMLs發病

位于染色體13q34 中COL4A1 基因的長度為6 549 bq，而編碼Ⅳ型膠原蛋白的α鏈有6種，即α1～α6。α1～α6 位于3 個不同的染色體上，COL4A1 和COL4A2 位于13q34，COL4A3 和COL4A4 位于2q36，COL4A5 和COL4A6 位于XQ22［26］。腦橋常染色體顯性微血管病和白質腦病是一種顯性常染色體變異引起大腦實質產生空洞型白質的遺傳性疾病，其主要病因由COL4A1基因突變引起［27］。Pontine常染色體顯性遺傳微血管病和白質腦病是最新定義的腦小血管病亞型，其發病與COL4A1 3′非翻譯區突變有關。COL4A1 突變呈現腦橋和頸脊髓受累，其MRI 檢查亦顯示腦橋、白質和頸脊髓存在病變［28］。一項關于WMLs 表型相關的頂級基因組研究發現，與WMLs相關的COL4A1/2 復制確保了單基因和多基因缺血性卒中的遺傳風險因素在基因水平上是共享的［29］。歐洲一項研究顯示，COL4A1/A2 的常見變異rs9521732、rs9521733 和rs9515199 可能會導致中風患者發生散發性CSVD 和腦內出血，并與WMLs 的發生密切相關［30］。一項針對無癡呆和無中風癥狀受試者的多種族、全基因組薈萃分析表明，COL4A2 SNP rs9515201 與社區人群和中風患者發生WMLs相關［31］。

7 3′-外切核酸酶1（TREX1）基因多態性

TREX1 是一種廣泛表達的蛋白質，其基因編碼的是TREX1 蛋白，可從DNA 分子的3′端去除核苷酸，可能是DNA 復制過程中形成的不必要片段。而TREX1 基因突變會引起腦白質營養不良患者的視網膜血管病變。TREX1 基因突變多發于中年人，使血管完整性受到影響，產生退行性腦微血管病變，逐漸進展成WMLs 和視網膜血管病變。因此，目前認為TREX1 基因突變也可引起WMLs，但相關證據研究需進一步挖掘。

8 環氧化酶2（COX-2）基因多態性

COX-2 基因介于1q25.0～25.2，包含10 個外源基因和9 個內源基因。環氧化酶（COX）在前列腺素合成和動脈硬化的形成過程中具有重要作用。COX-1 和COX-2 主要存在于人體內，COX-1 是一種穩定的存在于細胞組織中的酶，而COX-2 是存在于血管細胞、平滑肌細胞和其他組織中的誘導酶。SHAN 等［32］對基因組DNA 中的COX-2 基因-1195G＞A 和-765G＞C 多態性進行分析研究發現，COX-2 基因-1195G＞A 多態性和A-1195-G-765 單純型與中國人群WMLs發病密切相關。

綜上所述，ApoE、RAS、NOTCH3、HTRA1 等基因多態性均與WMLs 的發生發展密切相關。但WMLs 患者的病程呈可進展性，腦白質的早期融合或斑片狀病變進展最快；通過基因理論研究可幫助早期診斷，從而盡早干預，使其WMLs進展減慢或者不進展甚至病變縮小，避免病情進展和惡化。但WMLs 的發病機制復雜，可能是一個或多個基因多態性結合而引發的。未來需要采用多種研究手段對WMLs 的發病機制進行深入研究，為尋求有效的臨床藥物或特殊治療方法提供思路。