安羅替尼聯(lián)合程序性死亡受體1抑制劑治療晚期腎細(xì)胞癌的臨床療效分析

馮一鳴,喬保平

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，河南 鄭州 450052)

腎細(xì)胞癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，早期腎細(xì)胞癌以手術(shù)治療為主，包括根治性腎切除術(shù)和腎部分切除術(shù)，患者預(yù)后較好。但約有30%的腎細(xì)胞癌患者在初診時(shí)已發(fā)生局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]，這類患者往往死亡率較高。抗血管內(nèi)皮生長因子途徑的靶向藥物出現(xiàn)，使晚期腎細(xì)胞癌的治療發(fā)生了革命性變化，如舒尼替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、安羅替尼等已經(jīng)逐漸用于晚期腎細(xì)胞癌的一線治療，晚期腎細(xì)胞癌患者的中位生存期從細(xì)胞因子時(shí)期的12個(gè)月左右顯著提高到26個(gè)月以上[2]。但晚期腎細(xì)胞癌患者在靶向治療1 a左右會(huì)產(chǎn)生腫瘤耐藥性，疾病會(huì)繼續(xù)進(jìn)展[3]。近幾年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在包括轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌在內(nèi)的多種腫瘤治療中取得了不錯(cuò)的效果,相關(guān)指南已經(jīng)推薦免疫治療作為晚期腎細(xì)胞癌靶向治療失敗后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[4]。本研究旨在評(píng)估安羅替尼聯(lián)合程序性死亡受體1(programmed death-1，PD-1)抑制劑治療晚期腎細(xì)胞癌的療效和不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2018年1月至2021年12月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的10例晚期腎細(xì)胞癌患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)臨床明確診斷為晚期轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌；2)ECOG評(píng)分≤2分；3)預(yù)期壽命超過3個(gè)月；4)有可影像學(xué)測量的病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)已知的腦轉(zhuǎn)移；2)以往有嚴(yán)重的心肺肝功能疾病、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病。10例患者根據(jù)國際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟(international metastatic renal cell carcinoma database consortium，IMDC)預(yù)后模型分層，分為低危、中危和高危。

1.2 治療方法10例患者均口服安羅替尼12 mg，每日1次，連續(xù)服藥2周，停藥1周。替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗等PD-1抑制劑，每3周靜脈滴注200 mg。治療期間每2周復(fù)查血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能等，根據(jù)患者不良反應(yīng)適當(dāng)調(diào)整藥物劑量，出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ度不良反應(yīng)時(shí)主要采用對(duì)癥處理，出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)時(shí)立即停藥，直至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展、死亡或無法耐受藥物不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)至少治療2個(gè)周期后按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估治療效果，分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)。以CR+PR計(jì)算客觀緩解率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。疾病無進(jìn)展生存期是聯(lián)合治療開始到疾病進(jìn)展或死亡之間的時(shí)間，總生存期是治療開始到因任何原因引起死亡的時(shí)間。不良反應(yīng)根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0版進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 患者情況10例患者中，男6例，女4例，中位年齡為59.5(37～75)歲。病理診斷為腎透明細(xì)胞癌8例，TFE-3腎細(xì)胞癌1例，腎平滑肌肉瘤1例。其中肺轉(zhuǎn)移9例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例，腎上腺轉(zhuǎn)移4例，肝轉(zhuǎn)移2例，骨轉(zhuǎn)移1例，胰腺轉(zhuǎn)移1例，腰大肌轉(zhuǎn)移1例。10例患者按IMDC預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)分別為低危1例、中危5例、高危4例，其中5例患者為既往接受過酪氨酸激酶抑制劑或雷帕霉素靶蛋白抑制劑治療后進(jìn)展(培唑帕尼1例，阿昔替尼3例，依維莫司1例)。既往接受治療線數(shù)：既往未接受治療5例，既往一線治療1例、二線治療3例、三線治療1例。既往接受手術(shù)治療情況：根治性腎切除術(shù)2例、腎部分切除術(shù)1例、減瘤手術(shù)3例，余4例未接受過手術(shù)治療。應(yīng)用PD-1抑制劑治療情況：卡瑞利珠單抗7例，替雷利珠單抗2例，信迪利單抗1例。

2.2 療效評(píng)價(jià)10例患者安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑的中位治療周期為9.5(5～26)個(gè)周期，中位治療時(shí)間為7.7(4～19)個(gè)月。近期療效評(píng)估示：PR 3例(30.0%)，SD 6例(60.0%)，PD 1例(10.0%)，客觀緩解率為30.0%(3/10)，疾病控制率為90.0%(9/10)。中位疾病無進(jìn)展生存期為17.5個(gè)月。PD患者為肺轉(zhuǎn)移合并肝轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移及腹膜后淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移，在隨訪期內(nèi)死亡。其余患者截止至2021年12月仍繼續(xù)治療。

2.3 不良反應(yīng)本研究10例患者治療期間常見不良反應(yīng)多數(shù)為Ⅰ、Ⅱ度，給予患者止吐、保肝、護(hù)胃、生白等對(duì)癥支持治療后緩解。較少出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)。Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)為高血壓1例、轉(zhuǎn)氨酶升高1例。1例患者因高血壓降壓治療。1例患者因轉(zhuǎn)氨酶升高停藥，并給予保肝治療，待轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常后繼續(xù)治療。見表1。

3 討論

由于腎細(xì)胞癌患者體內(nèi)的腫瘤高度血管化[5]，以抗血管生成藥物為主的靶向治療目前是晚期腎細(xì)胞癌的主要治療手段，隨著轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者生存期的延長，生活質(zhì)量和治療安全性已成為藥物選擇的重要因素。但以往的抗血管生成藥物由于其低選擇性，大多數(shù)都出現(xiàn)了意想不到的不良反應(yīng)，抗腫瘤效果有限。安羅替尼是我國自主研發(fā)的新型多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)，對(duì)血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、纖維母細(xì)胞生長因子受體等均有選擇性抑制作用[6]。由于靶點(diǎn)相對(duì)集中，選擇性強(qiáng)，所以安羅替尼較以前的TKI更高效、不良反應(yīng)低。安羅替尼已經(jīng)在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中取得了明顯的臨床獲益，而腎細(xì)胞癌最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺。近期一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)比較安羅替尼與舒尼替尼一線治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，結(jié)果表明安羅替尼組的中位疾病無進(jìn)展生存期(17.5個(gè)月)、中位總生存期(30.9個(gè)月)均比舒尼替尼組(16.6個(gè)月、30.5個(gè)月)要長，Ⅲ、Ⅳ度不良事件的發(fā)生率安羅替尼顯著低于舒尼替尼(28.9%、55.8%，P<0.01)[7]。中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)2020年腎細(xì)胞癌診療指南已將安羅替尼作為中、高危轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的一線治療方案。但晚期腎細(xì)胞癌靶向治療隨著治療時(shí)間的延長，治療效果逐漸下降。因此，探究一種新的治療方法對(duì)于晚期腎細(xì)胞癌患者來說顯得至關(guān)重要。

表1 10例患者常見不良反應(yīng)發(fā)生情況 n

由于腎細(xì)胞癌具有高度免疫的特點(diǎn)，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床上的廣泛應(yīng)用，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的治療逐漸從靶向治療時(shí)代進(jìn)入免疫治療新時(shí)代。納武利尤單抗作為第1個(gè)被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于晚期腎細(xì)胞癌二線治療的PD-1抑制劑，單藥在既往接受過靶向治療的晚期腎細(xì)胞癌中的客觀緩解率為25%，中位總生存期為25個(gè)月，中位疾病無進(jìn)展生存期為4.6個(gè)月[8]。帕博利珠單抗單藥一線治療晚期腎細(xì)胞癌的一項(xiàng)臨床研究中，客觀緩解率為36.4%，疾病控制率為58.3%，中位疾病無進(jìn)展生存期為7.1個(gè)月，中位總生存期未達(dá)到[9]。最新NCCN和CSCO腎細(xì)胞癌診療指南已經(jīng)推薦靶向聯(lián)合免疫治療作為中高危轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的治療首選，免疫靶向聯(lián)合治療正在改變晚期腎細(xì)胞癌治療現(xiàn)狀。KEYNOTE-426是一項(xiàng)研究帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼對(duì)比舒尼替尼治療晚期腎細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組和單藥治療組的中位疾病無進(jìn)展生存期分別為15.1個(gè)月和11.1個(gè)月，客觀緩解率分別為59.3%和35.7%，聯(lián)合治療組治療效果要優(yōu)于單藥治療組，且對(duì)全部IMDC風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)及無論是否表達(dá)PD-L1抑制劑均有效[10]。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼一線治療PD-L1陽性晚期腎細(xì)胞癌的中位疾病無進(jìn)展生存期為13.8個(gè)月，客觀緩解率為55%，療效較單藥靶向組有明顯優(yōu)勢[11]。這些研究都說明了靶向聯(lián)合免疫治療晚期腎細(xì)胞癌要比單藥靶向或單藥免疫治療更有優(yōu)勢。具體機(jī)制可能是TKI類藥物不僅通過抑制酪氨酸激酶受體下游信號(hào)通路來達(dá)到抗血管生成效應(yīng)，也可以抵消免疫逃逸機(jī)制來增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤作用，有助于啟動(dòng)腫瘤微環(huán)境對(duì)免疫治療的反應(yīng)[12]，提示靶向藥物聯(lián)合免疫治療可能會(huì)協(xié)同作用增強(qiáng)治療效果。本研究中10例患者的客觀緩解率為30%(3/10)，疾病控制率為90%(9/10)。1例PD患者因該病死亡。

腎平滑肌肉瘤是最常見的腎肉瘤，其惡性轉(zhuǎn)移潛能很高，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。由于平滑肌肉瘤對(duì)化療較為敏感，目前主張采用術(shù)前新輔助化療+根治性腎切除術(shù)+術(shù)后化療的治療方案[13]，降低無病復(fù)發(fā)率，提高總體生存率，但該病致死率仍比腎其他惡性腫瘤高。舒尼替尼、索拉非尼已經(jīng)被證實(shí)對(duì)某些血管肉瘤和平滑肌肉瘤有效，國內(nèi)的一項(xiàng)關(guān)于安羅替尼對(duì)晚期軟組織肉瘤治療的研究[14]中發(fā)現(xiàn)安羅替尼對(duì)一線化療失敗的患者有不錯(cuò)的近期療效。Torabi等[15]發(fā)現(xiàn)軟組織肉瘤相對(duì)于正常組織過表達(dá)PD-1。本研究中PR患者中1例為腎平滑肌肉瘤合并腎上腺、淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移，行減瘤手術(shù)(腹腔鏡下腎切除術(shù)+腎上腺切除術(shù)+腹膜后腫物切除術(shù))后，安羅替尼+卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療6個(gè)周期，影像學(xué)檢查顯示轉(zhuǎn)移病灶縮小超過50%。這表明TKI聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)該腫瘤有一定的療效，也為這一類患者提供新的治療選擇。TFE-3腎細(xì)胞癌在腎惡性腫瘤中較為罕見，在成人患者中病情進(jìn)展快，預(yù)后差。目前無標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，主要采取手術(shù)治療，但已經(jīng)轉(zhuǎn)移的患者對(duì)傳統(tǒng)的放化療及免疫治療等均不敏感[16]，相關(guān)研究[17]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼、索拉非尼等靶向藥物可延長患者的生存時(shí)間。本研究中PD患者為TFE-3腎細(xì)胞癌合并肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移及腹膜后淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移，全身轉(zhuǎn)移灶較多，行安羅替尼+卡瑞利珠單抗一線治療5個(gè)周期后，因PD引起的急性肺栓塞死亡。

對(duì)于免疫靶向聯(lián)合治療引起的相關(guān)不良反應(yīng)，我們也需要密切注意。KEYNOTE-426中聯(lián)合治療組常見的不良反應(yīng)為腹瀉(54.3%)、高血壓(44.5%)，Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)為高血壓和轉(zhuǎn)氨酶升高[10]，與舒尼替尼單藥治療相比未產(chǎn)生新的不良反應(yīng)，阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼對(duì)比舒尼替尼治療晚期腎細(xì)胞癌試驗(yàn)中，其相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度與單藥靶向組基本相同[11]。本研究中常見的不良反應(yīng)包括食欲減退、惡心、蛋白尿、嘔吐、高血壓、手足皮膚反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高，Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)為高血壓1例，轉(zhuǎn)氨酶升高1例。這基本上與國外免疫聯(lián)合靶向治療相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道一致。本組1例患者血壓在治療期間達(dá)到160/100 mmHg，給予患者硝苯地平+美托洛爾聯(lián)合降壓治療后好轉(zhuǎn)。1例患者既往有乙肝病史，治療過程中谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高到200 u/L以上，停用安羅替尼和替雷利珠單抗1個(gè)月，并給予保肝、抗病毒治療，待轉(zhuǎn)氨酶<40 u/L后繼續(xù)治療。其余患者對(duì)該治療方案均耐受良好，未發(fā)生治療相關(guān)死亡。本研究也說明了安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期腎細(xì)胞癌安全性良好。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑對(duì)晚期腎細(xì)胞癌有很高的疾病控制率，臨床療效較好，且患者耐受性良好，但由于安羅替尼以及替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑在國內(nèi)尚未批準(zhǔn)晚期腎細(xì)胞癌的適應(yīng)證，獲益患者有限，需要更多的臨床數(shù)據(jù)來驗(yàn)證該治療方案的治療效果和安全性，值得進(jìn)一步探究。