類似于卵巢性索間質腫瘤的子宮腫瘤2例并文獻復習

郜 翔，樊素珍，程俊杰，李紅雨，張宏健，趙書君，王寶金

(鄭州大學第三附屬醫院婦科、河南省卵巢惡性腫瘤國際聯合實驗室，河南 鄭州 450052)

1976年，Clement和Scully首次詳細論述并提出了“類似于卵巢性索腫瘤的子宮腫瘤(uterine tumors resembling ovarian sex-cord tumors，UTROSCT)”[1]的概念，但至今能檢索到的報道病例不足100例，極為罕見，臨床表現無特異性，極易誤診。2020年4月至2021年5月鄭州大學第三附屬醫院共收治UTROSCT患者2例，現做如下回顧性分析并文獻復習，以期探討UTROSCT的臨床病理特點及最新診治進展。

1 資料與方法

1.1 一般資料患者1，42歲，于2020年4月13日因“月經淋漓不盡半年”在我院就診。現病史：患者既往月經規律，15歲初潮，經期7 d，周期28 d，經量中等，偶有痛經，末次月經2020年3月29日，半年前出現月經淋漓不盡，經期延長至10 d，量少，色淡紅，于當地醫院查彩超提示：黏膜下肌瘤(報告單丟失)，要求觀察，未做特殊處理；就診我院后查彩超提示：宮腔內可及范圍約15 mm×14 mm不均質回聲，內以低回聲為主，可及范圍約9 mm×6 mm無回聲，周邊可及血流信號，宮腔下段至宮頸管內可及范圍約55 mm×7 mm不規則液性暗區，向子宮前壁下段切口處延伸，此處肌層較薄處厚約2 mm，遂初步診斷“黏膜下子宮肌瘤、子宮切口憩室”收住院。既往孕4產2，16 a前、10 a前分別于當地醫院剖宮產1次，家族中無類似病史，無遺傳病史。

患者2，46歲，于2021年5月6日因“發現子宮肌瘤7 a，月經量增多2個月”在我院就診。現病史：患者既往月經規律，經期5 d，周期28 d，經量中等，無痛經，末次月經2021年4月4日，7 a前體檢發現“子宮肌瘤”，彩超提示瘤體大小2 cm×3 cm，無腹痛、月經改變等，定期復查，瘤體緩慢增大。2個月前月經量明顯增多，有血塊，經期正常，1個月前當地檢查彩超提示：宮腔占位(黏膜下肌瘤不排除)，查血紅蛋白91 g/L，建議治療，遂來我院就診并以“宮腔占位”收住院。入院后2021年5月7日查陰超提示：子宮體大小81 mm× 85 mm×73 mm，宮頸長27 mm，子宮后位，輪廓清晰，肌層回聲不均勻，于子宮左底壁可及范圍約62 mm×40 mm(內緣凸向宮腔，外緣距宮底漿膜層約3 mm)的低回聲，周界清，彩色多普勒血流顯像(color Doppler flow imaging，CDFI)：內可及較豐富血流信號。右側卵巢內可及范圍約31 mm×14 mm的無回聲，內透聲佳，CDFI：囊壁可及血流信號。宮頸前壁可及范圍約11 mm×8 mm低回聲，周界清，似有包膜，CDFI：未及明顯血流信號。提示：宮壁低回聲(子宮肌瘤？壁間凸向宮腔)，右卵巢囊腫(生理性？)，宮頸前壁低回聲(透聲差的囊腫不排除)。既往無疾病史，孕2產1，順產1次，家族中無類似病史，無遺傳病史。

1.2 標本獲得及病理檢查患者1行宮腔鏡檢查及電切術取得標本送病理檢查，患者2行腹腔鏡子宮全切術取得標本送病理檢查；標本組織常規制片，HE染色，光鏡下觀察，并行免疫組化染色。

1.3 治療患者1入院完善檢查，無手術禁忌癥，于2020年4月14日行宮腔鏡檢查，術中見：宮頸內口下方見一淺、寬膨大，子宮內膜絮狀增生，粉白色，中厚，子宮前壁見一不規則黃白色團塊組織約1.5 cm×1.0 cm，雙側宮角及雙側輸卵管開口不能顯示，遂行“診斷性刮宮+宮腔鏡下子宮黏膜下肌瘤電切+瘢痕憩室修補術”，術后病理回示：(子宮肌瘤)傾向小細胞惡性腫瘤，建議免疫組化進一步明確診斷；(宮腔診刮組織)子宮內膜息肉，局部內膜間質生長活躍。后行免疫組化顯示：腫瘤細胞雌激素受體、孕激素受體、Calretinin、CD99、CD56、Inhinbin-α、WT-1、Vimentin、SMA及Desmin陽性，S-100部分陽性，AE1/AE3弱陽性，EMA、Melan-A及CD117陰性，Ki-67增殖指數10%。診斷：(子宮肌瘤)考慮類似卵巢性索腫瘤的子宮腫瘤；(宮腔組織)子宮內膜息肉，局部內膜間質生長活躍。2020年4月30日經上級醫院病理會診，提示：(子宮肌瘤)小細胞腫瘤，結合組織學形態及免疫組化結果符合類似卵巢性索腫瘤的子宮腫瘤。與患者及家屬溝通后2020年5月6日行“腹腔鏡下子宮全切+雙側輸卵管切除術”，術中見：子宮前壁凸起一小肌瘤，直徑約1.5 cm，包膜完整，余子宮、雙附件外觀無異常。術后病理提示：(子宮+雙側輸卵管)子宮壁間平滑肌瘤伴玻璃樣變性，增生性子宮內膜，宮腔局部內膜缺失，顯微組織增生伴肉芽腫形成，宮頸鱗狀上皮黏膜慢性炎，雙側輸卵管未見特殊，雙側宮旁未見特殊。術后未行其他治療，隨訪至2021年7月無復發。

患者2入院完善檢查，無手術禁忌證，與患者及家屬溝通后2021年5月10日行“腹腔鏡下子宮全切+雙側輸卵管切除術”，術中見：子宮增大如孕50余天狀，呈球形，質硬，雙附件外觀無異常。術后病理提示：(子宮+雙側輸卵管)形態結合免疫組化結果考慮低級別子宮內膜間質肉瘤伴平滑肌及性索分化，頸體交界及雙側宮旁未見明確病變；萎縮性子宮內膜；慢性宮頸炎伴鱗化，雙側輸卵管未見特殊，建議專科病理會診。免疫組化顯示：雌激素受體、孕激素受體、CD10、CD99、Desmin、SMA、Vimentin、h-caldesmon陽性，AE1/AE3灶陽，β-catenin膜陽，WT-1、EMA、Inhibin-α、Cyclin D1陰性，Ki-67增殖指數5%。病理經上級醫院會診提示：(子宮)UTROSCT。與患者及家屬充分溝通后，家屬要求再次手術切除雙側卵巢，遂于2021年5月22日行“腹腔鏡下雙側卵巢切除術”，術后病理提示：(左卵巢)未見腫瘤組織，(右卵巢)未見腫瘤組織。術后患者恢復良好，目前已完成術后第1次隨訪，未見異常，我們將繼續嚴密隨訪。

2 討論

UTROSCT的概念在1976年首次由Clement提出[1]，但在此之前，子宮內膜間質腫瘤的性索樣分化已經在回顧性分析中多次被報道。Clement將14例子宮內膜間質腫瘤分為Ⅰ型及Ⅱ型2組，Ⅰ型(間質優勢)的6例腫瘤外觀與之前描述的子宮內膜間質腫瘤相同，但其內部有類似于性索腫瘤的局灶上皮樣分化；腫瘤表現出與單純子宮內膜間質肉瘤一樣的侵襲性，隨訪過程中，有3例發生了局部復發或遠處轉移，2例死于腫瘤。Ⅱ型的8例腫瘤主要或完全為上皮性腫瘤，缺乏明顯的間質成分，這些腫瘤的特征是叢狀索和小梁，以及巢狀和小管；更接近卵巢性索腫瘤；病變仍然局限于子宮，術后病程良好，隨訪4個月～7 a沒有復發。由此奠定了UTROSCT的診斷及預后判斷的基礎。

UTROSCT臨床癥狀包括異常子宮出血、子宮增大等，甚至有患者因顱外高泌乳素血癥為臨床癥狀，影像學檢查可表現為子宮肌壁間、黏膜下腫物，通常邊界良好，但也有侵犯周圍組織的可能[1-2]。同樣也有關于宮頸UTROSCT的報道[3]。 腫瘤的最大直徑為2～15 cm，平均約為6 cm。切面為肉質，灰色，黃色至白色[4]。

光鏡下UTROSCT表現出不同比例的性索狀生長模式，包括片狀、巢狀、小梁狀、索狀或小管狀結構[5]。有些腫瘤可能有網狀或腎小球樣成分，腫瘤細胞具有豐富的嗜酸性或泡沫細胞質，有點類似于間質細胞瘤或類固醇細胞瘤[6-8]。

在分析了UTROSCT中的大量免疫組化數據后，Irving等[7]得出結論，UTROSCT中最常見和最可靠的組織化學標志物是鈣網蛋白、抑制素、CD99和Melan A，并且鈣網蛋白和其他3種標志物中的至少1種的陽性反應強烈提示UTROSCT，且因為抑制素將Leydig樣和泡沫細胞染色，這一特征與卵巢性索間質腫瘤一致，也用于UTROSCT的確診。

Clement等[1]的研究認為UTROSCT起源于子宮內膜間質細胞、子宮腺肌病，這些基質腫瘤被認為是間質肌病、子宮內膜異位癥或多能性子宮內膜-間質細胞來源，進一步研究建立的形態學和免疫組化特征更符合UTROSCT來自多能間充質-子宮細胞的起源的假設。在2014版WHO女性生殖系統腫瘤分類中，將本病歸入子宮內膜間質及相關腫瘤范疇，明確提出UTROSCT是一種無子宮內膜間質成分、類似卵巢性索腫瘤的子宮腫瘤[9]。然而，盡管形態相似，這些腫瘤在分子水平上既不類似于卵巢性索間質腫瘤，也不類似于子宮間質腫瘤[10-11]。

2009年，Staats等[12]研究指出UTROSCT缺乏子宮內膜間質肉瘤常見的JAZF1-JJAZ1基因融合，2015年Chiang等的報道[13]進一步指出，該腫瘤缺乏卵巢性索間質腫瘤特征性的FOSL2基因。2019年，Dickson等[14]通過RNA測序提出UTROSCT是一類以復發性核受體共激活因子2/3 (nuclear receptor coactivator 2/3，NCOA2/3)基因融合為特征的獨特腫瘤，此后，Goebel等[15]通過更大樣本量(26例)的進一步研究報告了UTROSCT的形態學譜，證實了復發性NCOA2/3基因融合，并發現了涉及NCOA1的新型融合，其報告中顯示，81.8%(18/22)的病例中發現NCOA1～3融合，最常見的融合伙伴是雌激素受體1(estrogen receptor 1，ESR1)或乳腺癌雌激素調控基因1(growth regulation by estrogen in breast cancer 1，GREB1)，最常見的融合為ESR1-NCOA3，發生率為40.9%(9/22)。以至于近2 a出現了多篇涉及UTROSCT與NCOA1～3基因融合相關病例的報道[16-17]。UTROSCT的鑒別包括平滑肌瘤、子宮內膜間質腫瘤、腺肉瘤、黑素瘤和子宮內膜樣癌等[4, 18]。通過免疫組化和基因診斷可能對其鑒別診斷有幫助。

UTROSCT長期隨訪預后良好，僅見個別復發及轉移病例報道[19-20]，因此被認為是惡性潛能未定的腫瘤[4, 21]。故而對于該病的治療方法，首選子宮切除術，術后除定期隨訪外，無需特殊輔助治療[1]。而對于意外發現的UTROSCT，如患者有生育要求，也可考慮保留子宮觀察，已有相關患者保留子宮后成功生育的報道[16, 22]。對出現局部浸潤、淋巴轉移或遠處轉移者，必要時行盆腔淋巴結清掃、網膜切除、宮旁組織切除術或宮頸切除術[17]，盆腔淋巴結清掃時可選擇微創的腹膜后淋巴結切除[23]。而基因水平的研究同樣在治療上給了我們新的提示，Chang等[24]研究認為具有GREB1融合的UTROSCT可能具有較高的復發轉移風險，Bennett等[25]通過3例復發腫瘤的研究首次強調了UTROSCT與廣泛的橫紋肌分化，ESR1-NCOA2融合和復發、轉移之間的關聯。在2020年WHO第5版女性生殖器官腫瘤分類[21]中，已經明確指出UTROSCT的分子生物學特征常伴GREB1和ESR1重排，有利于其與子宮內伴有性索分化的其他腫瘤進行鑒別。可以預見，基因水平的研究將在未來UTROSCT的診斷及治療中起到重要作用。

總之，UTROSCT是一種罕見的惡性潛能未定的腫瘤，臨床表現、輔助檢查結果均無特異性，容易誤診，需依靠病理確診，目前治療手段主要為手術治療，無生育要求者可切除子宮保留卵巢，有生育要求者也可行保留子宮的手術；基因水平的檢測及研究將在該病診斷、治療中起到重要作用。