程序性死亡受體1抑制劑聯合血管內皮生長因子受體抑制劑治療晚期卵巢癌臨床觀察

李冬薈，張鐘月，婁世同，張偉杰

(鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

卵巢癌是女性生殖系統常見的惡性腫瘤之一,其死亡率高,且具有發病率逐年上升[1]、起病隱匿、早期診斷困難、病情進展迅速、5 a生存率低等特點[2]。卵巢癌治療以手術聯合化療為主，但多數患者術后2～3 a內復發，且部分患者出現耐藥[3]，因此需要迫切尋找新的有效治療藥物。

程序性死亡受體1(programmed death-1,PD-1)抑制劑可阻斷PD-1與程序性死亡配體-1(programmed death ligand-1,PD-L1)的結合從而重新激活T細胞，并產生較強、持久的抗腫瘤效應，抑制腫瘤生長。目前已在晚期肝細胞惡性腫瘤[4]、霍奇金淋巴瘤[5]等腫瘤中顯示出不錯的抗腫瘤活性。

血管生成是一個復雜的多步驟過程，主要有血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)途徑、血小板源生長因子途徑、成纖維細胞生長因子途徑等[6]，其中VEGF是至關重要的途徑之一。卵巢上皮性癌顯著表達VEGF，包括別漿液性癌、黏液性囊腺癌[7]。阿帕替尼是一種口服血管內皮生長因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR-2)抑制劑，通過阻斷下游信號，抑制內皮細胞遷移和增殖，從而有效阻斷腫瘤血管形成[8]。安羅替尼是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，其作用靶點包括VEGFR、血小板源性生長因子受體、成纖維細胞生長因子受體。小劑量抗血管生成類靶向藥物聯合PD-1抑制劑使腫瘤環境傾向于免疫支持的表型：有效降低轉錄生長因子-β水平、逆轉免疫抑制的狀態、阻礙免疫抑制性髓細胞的募集、有效增加腫瘤組織中淋巴細胞的浸潤、顯著改善組織缺氧，有效抑制腫瘤、誘導瘤內異常血管正常化，兩者聯合可能具有協同作用[9-11]。本研究回顧性分析鄭州大學第一附屬醫院收治的66例使用PD-1抑制劑聯合VEGFR抑制劑治療二線及以上治療失敗的晚期卵巢癌患者的臨床資料，探討PD-1抑制劑聯合VEGFR抑制劑治療晚期卵巢癌患者的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2019年1月至2021年12月期間在鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科就診并經病理學確診的66例晚期卵巢癌患者，患者年齡為58(21～77)歲(表1)。納入標準：1)經病理組織學和免疫組化檢查確診的卵巢癌。至少有一個可客觀測量病灶(螺旋計算機斷層掃描長徑≥10 mm，符合實體瘤療效評定標準1.1的要求)；2)晚期卵巢癌至少經過針對晚期病變進行的二線化療失敗的患者；距離上次治療至少大于4周；3)ECOG評分：0～1分；4)預計生存期≥12周；5)主要器官功能正常，即符合下列標準：血常規檢查示(14 d內未輸血)血紅蛋白≥90 g/L、中性粒細胞≥1.5×109個/L、血小板≥80×109個/L，血清生化檢查示(14 d內未輸白蛋白)白蛋白≥30 g/L、谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶<2個正常值上限(upper limit of normal，ULN)、總膽紅素≤1.5個ULN、血漿肌酐≤1.5個ULN。排除標準：1)有嚴重肝功能損害、嚴重腎功能損害、嚴重心臟疾病、骨髓造血功能異常的患者；2)患有其他惡性腫瘤的患者；3)4周內接受過重大外科手術、有未愈合的傷口、潰瘍或骨折等身體不能耐受的患者；4)存在自身免疫性疾病或既往2 a內的該病病史(2 a內不需系統治療、僅需甲狀腺激素替代治療的甲狀腺功能減退或僅需胰島素替代治療的I型糖尿病除外)。

表1 66例晚期卵巢癌患者的臨床資料

注：1)部分患者存在多處轉移

1.2 治療方法PD-1抑制劑：信迪利單抗[信達生物制藥(蘇州)有限公司，國藥準字S20180016)]、特瑞普利單抗(蘇州眾合生物醫藥科技有限公司，國藥準字S20191003)、雷替利珠單抗[百濟神州(上海)生物科技有限公司，國藥準字S20190045]、卡瑞利珠單抗(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字S20190027)。VEGFR抑制劑:甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140104)、鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20180002)。所有患者均接受PD-1抑制劑聯合VEGFR抑制劑方案治療：卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼19例；卡瑞利珠單抗聯合安羅替尼24例；特瑞普利單抗聯合阿帕替尼7例；特瑞普利單抗聯合安羅替尼1例；雷替利珠單抗聯合安羅替尼4例；信迪利單抗聯合阿帕替尼5例；信迪利單抗聯合安羅替尼6例。用藥前評估患者血常規、肝功能、腎功能、心功能、血凝狀態等。若患者在治療過程中出現疾病進展或不可耐受的不良反應時需停藥。

1.3 觀察指標所有患者在用藥前和每2個周期后復查計算機斷層掃描及腫瘤標志物(糖類抗原125、糖類抗原199、糖類抗原153、糖類抗原72-4)，每個周期需監測血、尿常規及肝、腎功能，同時詳細記錄用藥期間出現的不良反應、患者生活質量。每2個周期后進行療效評價。

1.4 療效評價所有患者在治療2個周期后開始療效評價，若考慮疾病進展可提前評價。近期療效參考實體瘤療效評定標準1.1評價，包括完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩定(stable disease, SD)、疾病進展(disease progression, PD)。以CR+PR計算客觀有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。疾病無進展生存時間是指從治療開始到疾病進展或因其他原因導致患者死亡的時間。不良反應的嚴重程度根據美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準4.0進行評價，分為0～V度，其中V度為死亡。

1.5 隨訪自開始使用PD-1抑制劑聯合VEGFR抑制劑時起，隨訪截至2021年12月1日，觀察患者的疾病無進展生存時間。隨訪終點為PD或因任何原因停止治療(不良反應不可耐受、死亡等)。

1.6 統計學處理采用SPSS 26.0進行統計分析。采用Kaplan-Meier生存曲線和log rank檢驗分析疾病無進展生存時間。采用COX比例風險回歸模型對疾病無進展生存時間的影響因素進行單因素和多因素分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 近期療效66例可評價患者中，CR 0例、PR 16例、SD 26例、PD 24例，客觀有效率為24.2%(16/66)，疾病控制率為63.6%(42/66)。

2.2 疾病無進展生存時間及其影響因素分析結果66例可評價患者的中位疾病無進展生存時間為4.3(2.1～6.6)個月(圖1)。Log rank檢驗結果顯示，ECOG評分(P=0.004)、既往有無手術治療(P<0.001)影響患者疾病無進展生存時間(表2)。將單因素C0X回歸分析差異有統計學意義的因素ECOG評分(P=0.007)、疲勞(P=0.043)、既往有無手術治療(P<0.001)納入多因素COX回歸分析，結果顯示ECOG評分(HR=2.694，P=0.045)、既往有無手術(HR=0.093，P<0.001)是影響患者疾病無進展生存時間的獨立預后因素(表3)。

圖1 66例晚期卵巢癌患者的疾病無進展生存曲線

2.3 不良反應治療期間常見的不良反應為疲勞、食欲減退、反應性毛細血管增生癥、手足綜合征、腹瀉等，均可耐受，大多為輕中度。見表4。

3 討論

1992年有學者在凋亡T細胞上發現了PD-1基因[12]。T細胞表面的PD-1與正常細胞表面的PD-L1結合是機體的一種正常自我保護機制，避免過度免疫。腫瘤細胞通過自我生成的PD-L1與T細胞表面的PD-1結合，抑制T細胞增殖與活化，從而實現免疫逃逸[13]。

表2 66例晚期卵巢癌患者疾病無進展生存時間的log rank檢驗結果

有研究[14-15]證實PD-L1于卵巢腫瘤中高表達且與預后呈負相關，腫瘤上面表達的PD-L1可能會抑制腫瘤浸潤淋巴細胞的浸潤，使得腫瘤局部的免疫處于抑制狀態。腫瘤免疫治療是指利用機體天然存在的免疫系統，通過給予免疫調節劑、抗體、免疫細胞等，產生更強的抗腫瘤效應的一種治療方法[16]。免疫檢查點PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷PD-1/PD-L1的結合進而重新激活T細胞，產生抗腫瘤效應，抑制腫瘤生長。目前已獲批用于腫瘤治療的PD-1/PD-L1抑制劑(如納武利尤單抗、帕博利珠單抗等)已被證實在非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等多種腫瘤中具有較好

表3 66例晚期卵巢癌患者疾病無進展生存時間的COX回歸分析結果

表4 66例晚期卵巢癌患者治療相關不良反應 n(%)

注：1)部分患者出現多種不良反應

的抗腫瘤作用[17]。免疫治療的效果受腫瘤細胞、腫瘤微環境、宿主等多種因素影響，PD-1/PD-L1抑制劑僅在效應T細胞識別腫瘤細胞這一環節發揮了作用[18]。腫瘤的異常血管系統會在腫瘤微環境引起免疫抑制，腫瘤微環境中的多種免疫抑制因素會導致免疫細胞的功能紊亂或限制其進入腫瘤內部[19]。抗血管生成類藥物與PD-1/PD-L1抑制劑聯合應用時，抗血管生成藥物不僅可以抑制腫瘤血管的生成，還可通過誘導血管正常化降低免疫抑制，增強效應免疫細胞浸潤，增強抗腫瘤免疫的效果[20]。

在腫瘤治療中免疫治療與抗血管生成治療組合是常用的方法，已在一些腫瘤中取得可喜的研究結果。阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗治療晚期肝細胞癌，結果顯示16例可評價患者客觀有效率達50%，疾病控制率達93.8%[21]。阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗治療既往接受化療的晚期非鱗細胞癌的研究，結果顯示94例可評價患者客觀有效率達30.9%[22]。阿帕替尼、卡瑞利珠單抗聯合化療治療晚期食管癌患者的Ⅱ期研究結果顯示30例可評價患者客觀有效率達80.0%，疾病控制率達96.7%[23]。PD-1抑制劑聯合安羅替尼用于晚期神經內分泌癌的研究結果顯示45例可評價患者客觀有效率達11.1%，疾病控制率達53.5%[24]。帕博利珠單抗治療晚期卵巢癌患者的Ⅱ期研究結果顯示26例PD-L1陽性可評價患者客觀有效率達11.5%，中位疾病無進展生存時間和中位總生存時間分別為1.9個月和13.8個月[25]。納武單抗治療晚期鉑耐藥復發性卵巢癌患者的結果顯示20例可評價患者疾病控制率達45.0%，中位疾病無進展生存時間和中位總生存時間分別為3個月和20個月[26]。本研究結果顯示，66例可評價患者的客觀有效率為24.2%，疾病控制率為63.6%，疾病無進展生存時間為4.3個月。患者按照臨床病理特征分組后行log rank檢驗分析的結果顯示：ECOG評分(P=0.004)、既往有無手術治療(P<0.001)影響患者疾病無進展生存時間。將單因素C0X回歸分析差異有統計學意義的因素ECOG評分(P=0.007)、疲勞(P=0.043)、既往有無手術治療(P<0.001)納入多因素COX回歸分析，結果顯示ECOG評分(HR=2.694，P=0.045)、既往有無手術(HR=0.093，P<0.001)是影響患者疾病無進展生存時間的獨立預后因素。本研究中ECOG評分0分者優于ECOG評分1分者，中位疾病無進展生存時間分別為8.2個月和2.9個月；行手術治療者療效優于未行手術治療者，中位疾病無進展生存時間分別為 8.2 個月和1.9個月，這可能是由于行手術治療者腫瘤體積小，抗腫瘤藥物更容易進入腫瘤內部、機體腫瘤負荷小，一般情況較好等因素有關，這與余冬青等[27]的報道相近。治療期間常見的不良反應為疲勞、食欲減退、反應性毛細血管增生癥、手足綜合征、腹瀉等，均可耐受，大多為輕中度，無治療相關死亡。

綜上所述，PD-1抑制劑聯合VEGFR抑制劑用于二線及以上治療失敗的晚期卵巢癌患者有一定療效，且安全性良好。本研究的主要局限性是未設立對照組及樣本量較小，未來需進一步設置如接受常見晚期卵巢癌的三線治療方案對照組并適當擴大樣本量等，目前此治療方法仍處于臨床探索階段，仍需進一步觀察探索。