胰島素抵抗與肥胖對保留生育功能的子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后影響

李雪茹，賈艷艷，史惠蓉，田婷婷

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，河南 鄭州 450052)

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)是我國最常見的婦科惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率逐年升高且逐步年輕化[1]。隨著國家二胎政策的開放，EC患者的保留生育功能治療日益受到關(guān)注。研究[2]表明肥胖與EC的發(fā)生、發(fā)展存在密切的關(guān)系，EC伴肥胖的比例高達(dá)81%，且BMI與EC的患病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[3]。大量研究[4]表明高水平胰島素間接促進(jìn)雌激素水平的升高，使得長期受雌激素刺激同時(shí)缺乏孕激素拮抗作用的子宮內(nèi)膜易發(fā)生異常增生甚至癌變。也有研究[5]表明肥胖患者的胰島素抵抗(insulin resistance，IR)水平顯著升高，但關(guān)于IR與肥胖對EC患者保留生育功能治療的臨床結(jié)局及預(yù)后影響研究甚少，本研究旨在探討IR與肥胖對早期EC患者保留生育功能治療的預(yù)后影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料入組鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年12月至2020年12月行保留生育功能治療的53例EC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤40歲；病理為高中分化Ⅰa期子宮內(nèi)膜樣腺癌；病灶局限于子宮內(nèi)膜(直徑≤2 cm)，經(jīng)評估無可疑的子宮肌層浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、子宮外轉(zhuǎn)移等；孕激素受體陽性；血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)<35 u/mL；無曼月樂或孕激素應(yīng)用禁忌證；無妊娠禁忌證、強(qiáng)烈要求保留生育功能并簽署相關(guān)知情同意書；本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 保留生育功能的治療

1.2.1 治療方案 EC患者經(jīng)宮腔鏡電切或診刮聯(lián)合宮腔內(nèi)放置曼月樂并口服醋酸甲地孕酮(160～320 mg/d)治療；合并IR的患者同時(shí)口服二甲雙胍/吡格列酮(1 000 mg/d)改善IR。

1.2.2 觀察指標(biāo) 體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)[6]：所有研究對象在空腹?fàn)顟B(tài)下測量體質(zhì)量；BMI(kg/m2)=體質(zhì)量(kg)÷身高2(m2)，其中18.5～23.9 kg/m2為正常，24～27.9 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2為肥胖。穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗(HOMA-IR)指數(shù)[7]：用于評估IR狀態(tài)；HOMA-IR=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(moL/L)/22.5，>2.69可認(rèn)為IR。療效評估：完全緩解：病理檢查未見非典型增生或癌的證據(jù)，沒有異常增生性改變；部分緩解：EC患者治療后病變病理降級；疾病穩(wěn)定：病變與治療前相同；疾病進(jìn)展：病理升級為更高級別的病變或臨床進(jìn)展(包括有子宮肌層浸潤、子宮外轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)；復(fù)發(fā):完全緩解后再次出現(xiàn)不典型增生或癌變。

1.2.3 隨訪 所有患者隨訪至2020年12月，中位隨訪時(shí)間36(6～92)個(gè)月；隨訪內(nèi)容：每3個(gè)月行宮腔鏡檢查并評估子宮內(nèi)膜情況、BMI、胰島素抵抗及妊娠情況等。

1.2.4 生育指導(dǎo) CR后繼續(xù)治療3～6個(gè)月無異常，盡早自然受孕或輔助生殖技術(shù)助孕[8]。CR后的復(fù)發(fā)患者根據(jù)其自身意愿選擇繼續(xù)保守或手術(shù)治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；計(jì)量資料不符合正態(tài)分布者，以M(P25～P75)表示，比較用Mann-WhitneyU檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，比較用χ2檢驗(yàn)、矯正χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；有序二分類變量比較用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 保留生育功能的EC患者的臨床資料53例患者的完全緩解率為81.1%(43/53)，中位完全緩解時(shí)間為6(3～15)個(gè)月。完全緩解患者復(fù)發(fā)率為27.9%(12/43)，完全緩解至復(fù)發(fā)中位時(shí)間為15(3～40)個(gè)月，妊娠率為25.6%(11/43)，成功分娩7例。合并IR的保留生育功能治療的EC患者的完全緩解占比為39.5%(17/43)，中位完全緩解時(shí)間為9(3～15)個(gè)月；復(fù)發(fā)占比為41.7%(5/12)，完全緩解至復(fù)發(fā)中位時(shí)間為10(3～24)個(gè)月；妊娠占比為36.4%(4/11)，其中1例自然受孕、3例輔助生殖助孕(2例胚胎移植、1例體外受精)。見表1。

表1 53例患者一般資料比較 n(%)

2.2 IR對保留生育功能治療的EC患者的預(yù)后影響合并IR的EC患者保留生育功能治療的完全緩解時(shí)間長于不合并IR的EC患者(Z=3.023,P=0.003)。見表1。

2.3 BMI對保留生育功能治療的EC患者的預(yù)后影響B(tài)MI是影響早期EC患者保留生育功能治療完全緩解的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，BMI<28 kg/m2的保留生育功能治療的EC患者更易達(dá)到完全緩解與妊娠(χ2=17.570,P<0.001；χ2=4.331,P=0.037)。見表2。

表2 BMI與保留生育功能的EC患者預(yù)后關(guān)系 n(%)

3 討論

IR是指胰島素作用的靶器官對胰島素的敏感性下降，機(jī)體代償性分泌更多胰島素，從而維持血糖水平的正常。大量研究[9-10]表明IR是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素，其一方面促進(jìn)機(jī)體代償性分泌更多的胰島素，活化雌激素受體轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)雌激素的產(chǎn)生；另一方面促進(jìn)卵巢產(chǎn)生雄激素并轉(zhuǎn)化為雌激素，同時(shí)高雄激素導(dǎo)致排卵障礙從而抑制孕激素的分泌。但有關(guān)IR對EC患者保留生育功能治療的預(yù)后影響研究較少，Yang等[11]的研究表明IR可明顯延長子宮內(nèi)膜不典型增生患者保留生育功能治療的完全緩解時(shí)間；本研究同樣表明合并IR的EC患者保留生育功能治療的完全緩解時(shí)間長于不合并IR的EC患者。近年來關(guān)于二甲雙胍聯(lián)合高效孕激素治療保留生育的EC均取得明顯的臨床療效，Yang等[12]針對150例保留生育功能治療的子宮內(nèi)膜不典型增生或EC患者的前瞻性試驗(yàn)結(jié)果顯示：醋酸甲地孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療組16周的完全緩解率較單獨(dú)使用醋酸甲地孕酮組高(34.3%、20.7%)，2組妊娠率分別為51.8%、48.4%。以上均表明改善IR是合并IR的EC患者保留生育功能治療取得良好臨床療效的重要措施，但仍需大量大樣本臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究。

Park等[13]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖(BMI≥30 kg/m2)是影響早期EC患者保留生育功能治療完全緩解的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.001)，且肥胖與復(fù)發(fā)密切相關(guān)。Shikeli等研究[14]發(fā)現(xiàn)保留生育功能治療的完全緩解的EC患者中BMI≥30 kg/m2的肥胖者復(fù)發(fā)率更高(P=0.001)。本研究同樣表明肥胖是保留生育功能治療的EC患者完全緩解的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，BMI<28 kg/m2的保留生育功能的EC患者更易達(dá)到完全緩解與妊娠，但并未發(fā)現(xiàn)肥胖對其復(fù)發(fā)的影響，因此有生育需求的EC患者保留生育功能治療的同時(shí)應(yīng)重視體質(zhì)量管理，制定個(gè)體化體質(zhì)量管理方案。

研究[15]表明合并IR、肥胖的EC患者保留生育功能治療的妊娠率低，輔助生殖技術(shù)可以明顯提高其受孕率。本研究中合并IR的EC患者輔助生殖助孕成功3例，自然受孕1例，并且BMI<28kg/m2的保留生育功能的EC患者更易妊娠，因此，建議EC患者完全緩解后盡快采用輔助生殖助孕。

綜上所述，合并IR、肥胖的EC患者保留生育功能治療的臨床療效相對較差，在治療前應(yīng)根據(jù)個(gè)體化情況全面評估，制定合理的體質(zhì)量管理方案，保留生育功能治療的同時(shí)改善患者IR，可有效改善保留生育功能的EC患者的臨床預(yù)后。本研究為小樣本量研究，今后仍需大樣本量臨床研究來進(jìn)一步探索。