基于傾向性評分匹配法評價術后輔助性經導管肝動脈化療栓塞對大肝癌根治性切除術后復發風險的影響

付煜斌，吳 陽

(鄭州大學第一附屬醫院肝膽胰外科，河南 鄭州 450052)

肝癌根治性手術切除是患者獲得長期生存的重要方法之一[1-2]，但肝癌根治性切除術后5 a復發轉移率高達40%～70%[3]，其中早期復發(術后2 a內復發)占復發腫瘤的70%以上[4-6]，嚴重影響肝癌患者的預后。有研究[7]證實術后輔助性經導管肝動脈化療栓塞(postoperative adjuvant transcatheter arterial chemoembolization, PA-TACE)治療可減少術后腫瘤復發，改善預后?？紤]到大肝癌常伴有微衛星灶、微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)及分化程度低從而導致預后更差[8]，本研究旨在探討PA-TACE治療對大肝癌術后患者復發風險的影響。為了得出更可靠的結論，進一步采用傾向性評分匹配法(propensity score matching, PSM)分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2015年2月至2019年7月在鄭州大學第一附屬醫院首次行根治性切除術的165例大肝癌患者的臨床資料。包括：1)人口統計學資料(性別、年齡)；2)手術前1周內的實驗室檢查資料[乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(asparate aminotransferase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、白蛋白(albumin，ALB)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、血漿凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、國際標準化比值(international normalized ratio，INR)、外周血白細胞(white blood cell，WBC)、血小板(platelet，PLT)]；3)腫瘤特征[腫瘤數量、腫瘤直徑(cm)、有無肝硬化、有無MVI、E-S分級]。按是否行PA-TACE治療分為單純手術組和PA-TACE組。

165例患者術前Child-Pugh分級均為A級，因此采用白蛋白-膽紅素(albumin-bilirubin ,ALBI)分級進一步將患者分為ALBI 1級(ALBI≤-2.60)和ALBI 2級(-2.6

納入標準：1)肝癌直徑>5 cm；2)根治性切除[10]；3)術前Child-Pugh A級，或B級經保肝治療后轉為A級。排除標準：1)大血管侵犯或肝外轉移；2)復發肝癌或合并其他惡性腫瘤；3)術前抗肝癌治療；4)術后2個月內復發；5)復發前除PA-TACE外未行其他抗腫瘤治療；6)臨床和病理資料不完整。

1.2 方法采用PSM以減小單純手術組和PA-TACE組等2組間相關混雜因素的影響，使2組更具可比性。將2組所有相關的影響因素作為自變量分別納入并構建Logistic回歸模型，并計算每例患者傾向性評分(propensity score，PS)。定義卡鉗值為0.05，按PS最鄰近匹配以11的比例將單純手術組患者與PA-TACE組相匹配，結果有41例PA-TACE組患者符合匹配條件并匹配成功，匹配后2組間各因素均具有可比性(表1)，最大程度降低了2組間混雜因素的影響。

對肝癌根治性切除術后2個月內無復發的患者行術后輔助性TACE治療[11]。采用Seldinger技術，經皮股動脈穿刺，將肝動脈導管插至腹腔動脈及肝固有動脈，對整個殘肝行數字減影血管造影，若未發現腫瘤異常染色，經微導管注入化療藥物(奧沙利鉑、吡柔比星)，再酌情注入栓塞劑(碘油、載藥微球或明膠海綿顆粒)予以栓塞。1個月左后行計算機斷層掃描或磁共振成像檢查，若無復發灶，則予以或間隔6～8周后予以第2次肝動脈預防性灌注化療?；熕幬锖退ㄈ麆┑挠昧坑筛喂δ芎腕w表面積決定。

1.3 隨訪隨訪開始時間為腫瘤初診日期，隨訪結束時間為最后一次隨訪日期(2021年10月1日)或復發。早期復發定義為：肝癌根治性切除術后2 a內出現的腫瘤復發。復發標準：根據影像學檢查資料(超聲、增強計算機斷層掃描、磁共振成像、超聲造影、正電子發射計算機斷層顯像-計算機斷層掃描等)，發現肝內、外新發病灶[6]。

1.4 統計學處理采用SPSS 26.0和R 4.1.0對數據進行統計學分析。采用Logistic回歸分析和PSM進行匹配，匹配比例為11，定義卡鉗值為0.05。計量資料用表示，比較用t檢驗進行組間比較；確切概率法用頻數表示，比較用χ2檢驗或Fisher確切概率法。用Kaplan-Meier法繪制無復發生存曲線其差異分析用log rank檢驗。用COX風險回歸模型分析影響早期無復發生存的影響因素。對50例行PA-TACE的患者，采用限制立方樣條模型擬合COX風險回歸模型，該模型在腫瘤直徑的第10、50和90百分位數處選取3個節點，并對性別、年齡、HBsAg、ALBI分級、AFP、手術方式、E-S分級、腫瘤數量、肝硬化、MVI等協變量進行調整。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 經PSM匹配前、后2組患者臨床病理特征比較根據納入和排除標準，共165例患者資料納入本研究，其中50例接受PA-TACE治療。PA-TACE組患者PT、INR和腫瘤直徑明顯高于單純手術組(t=1.902，P=0.034；t=1.843，P=0.042；t=3.383，P=0.001)。經PSM匹配后，結果2組共41對匹配成功，匹配后2組各變量差異均無統計學意義，具有可比性。見表1。

表1 PSM匹配前、后2組患者臨床病理特征比較

續表1 PSM匹配前、后2組患者臨床病理特征比較

2.2 PA-TACE對術后復發風險的影響Kaplan-Meier分析顯示PA-TACE組比單純手術組的復發風險低。匹配前，PA-TACE組和單純手術組的中位無復發生存時間分別為44個月和13個月，12、36和60個月無復發生存率分別為82.0%、58.8%、39.6%和51.3%、20.1%、13.7%(P均<0.001)。匹配后，PA-TACE組和單純手術組的中位無復發生存時間分別為44個月和11個月，12、36和60個月無復發生存率分別為82.9%、59.2%、43.3%和46.3%、19.5%、13.0%(P均<0.001)。見圖1。

PA-TACE組和單純手術組患者早期無復發生存率(<2 a)，經PSM匹配前，PA-TACE組6個月、12個月和24個月生存率分別為90.0%、82.0%和74.0%，單純手術組分別為61.7%、51.3%和31.3%(P均<0.001)。PSM匹配后，PA-TACE組和單純手術組的6、12、24個月生存率分別為92.7%、82.9%、78.0%和53.7%、46.3%、36.6%(P均<0.001)。見圖2。

圖1 PSM匹配前(左)、后(右)單純手術組與PA-TACE組無復發生存率比較

圖2 PSM匹配前(左)、后(右)單純手術組與PA-TACE組早期無復發生存率比較

2.3 影響大肝癌患者根治性切除術后早期復發的單因素和多因素分析COX單因素分析結果顯示術前PT、ALBI分級、AFP、腫瘤數目、E-S分級、MVI和PA-TACE對大肝癌術后早期復發有明顯影響(P=0.034；P<0.001；P=0.011；P=0.009；P=0.009；P<0.001；P<0.001)。然后將單因素COX分析中的顯著因素納入多因素COX風險回歸模型中，結果顯示ALBI 2級、腫瘤多發、MVI和PA-TACE是大肝癌術后早期復發的獨立危險因素(P均<0.001)。見表2。

表2 影響大肝癌患者根治性切除術后早期復發的COX分析結果

2.4 PA-TACE組早期復發風險與腫瘤直徑的關系對50例PA-TACE組患者構建限制性立方樣條模型，結果顯示：腫瘤直徑為7.5 cm時，PA-TACE組發生早期復發的相對危險度HR為1.010；當腫瘤直徑在5～7.5 cm時，PA-TACE治療后出現早期復發風險隨腫瘤直徑變化不明顯；當腫瘤直徑>7.5 cm后,早期復發風險隨腫瘤直徑的增加而增加。當腫瘤直徑為10 cm時，術后早期復發的相對危險度HR為2.749(95%CI:1.283～5.889)。

3 討論

目前臨床上用于減少肝癌術后復發、延長生存的相關輔助治療包括PA-TACE、放療、分子靶向治療、細胞免疫治療和中醫治療等，PA-TACE因可消除手術時因擠壓而導致的肝內微轉移、殘余小病灶或游離腫瘤細胞而被廣泛推薦使用[12]。但目前PA-TACE對預防肝癌根治性切除術后復發和延長總生存時間的價值仍然存在較大的爭議[13]，Hirokawa等[14]對114例肝癌患者資料進行前瞻性分析，發現PA-TACE不能改善肝癌根治術后的無復發生存時間和總生存時間，但Ye等[15]提出MVI陽性的肝癌患者行PA-TACE可提高總生存率并降低復發風險。由此可見，PA-TACE對肝癌患者預后影響受多種因素影響，有必要充分分析相關危險因素并篩選特定人群行PA-TACE治療以改善預后。

大量研究[7, 16]表明腫瘤直徑>5 cm是肝癌根治性切除術后出現復發的高危因素。隨著腫瘤的增大，術后出現MVI、微衛星灶的發生率增加，腫瘤分化程度降低[8,17]，預后更差。我國原發性肝癌診療規范(2019版)提出針對具有高危復發因素的患者使用PA-TACE治療可有效減少復發、延長生存[10]；一項隨機對照研究證實腫瘤>5 cm患者可從PA-TACE治療中獲益[18]。而Liu等[19]發現腫瘤>5 cm并不能減少腫瘤復發。此外，Wang等[17]通過對255例巨大肝癌(>10 cm)患者的資料分析后發現PA-TACE是一種安全的干預措施，可降低患者早期無復發生存率、無復發生存率和總生存率。

本研究采用PSM平衡PA-TACE組和單純手術組的混雜變量參數，最大程度降低混雜變量對研究結果的干擾[20]。通過成功匹配的82例患者繪制Kaplan-Meier生存曲線，結果顯示PA-TACE使得中位無復發生存時間明顯延長，同時降低了術后早期復發風險。因此PA-TACE作為一種針對肝癌血行轉移的血管內手術能早期發現并消滅肝內微小轉移灶，減少術后癌殘留的發生，可有效防止大肝癌術后早期復發。

此外，隨著腫瘤直徑的增加，術后剩余肝臟體積相對減小，PA-TACE甚至可能會加重肝功能損害，使乙肝病毒DNA再度被激活以及促進血管內皮生長因子的表達從而限制其對復發的預防作用[8, 17]。為明確PA-TACE治療后早期復發風險隨腫瘤大小的變化，本研究對PA-TACE組50例患者根據腫瘤大小進一步行限制性立方樣條分析。結果顯示大肝癌患者中直徑在5～7.5 cm時，其早期復發風險隨腫瘤大小變化不明顯，當腫瘤直徑>7.5 cm時，早期復發風險明顯增加，在腫瘤直徑為10 cm時，術后發生早期復發的相對危險度HR為2.749(95%CI:1.283～5.889)。

綜上所述，PA-TACE可有效預防大肝癌術后復發，對巨大肝癌患者，可根據術后肝功能恢復情況及乙肝病毒DNA定量選擇PA-TACE治療或聯合其他輔助治療以改善預后。