25例轉(zhuǎn)移性Xp11.2/TFE3易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌臨床分析

王博文一，喬保平，李 攀，苗騰飛，洪星磊，馮一鳴，陳躍帥，張 超，高 遠(yuǎn)

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，河南 鄭州 450052)

Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌屬于罕見的小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(microphtalmia-associated transcriptional factor, MiTF)家族易位性腎細(xì)胞癌[1]。2004年WHO首次將Xp11.2 易位性腎細(xì)胞癌作為腎細(xì)胞癌的一個單獨(dú)分類[2]。本文回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院25例轉(zhuǎn)移性Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌，探討總結(jié)其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、診斷方法、治療及預(yù)后等，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高對轉(zhuǎn)移性Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集于2013年1月至2021年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治并經(jīng)病理學(xué)確診為轉(zhuǎn)移性Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌的所有病例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)經(jīng)病理學(xué)檢查免疫組化技術(shù)檢測出TFE3融合蛋白或熒光原位雜交技術(shù)(fluorescence in situ hybridization, FISH)檢測出TFE3融合基因，目前分子遺傳學(xué)檢測(如FISH)是診斷Xp11.2/TFE3家族易位性腎細(xì)胞癌的最佳標(biāo)準(zhǔn)[3]；2)確診時已發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌；3)通過復(fù)診及隨訪發(fā)現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)同時合并有其他系統(tǒng)的原發(fā)性惡性腫瘤的Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者；2)患有其他嚴(yán)重影響術(shù)后正常康復(fù)的疾病或患有其他難治性疾病的Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者；3)拒絕隨訪的Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者。

1.2 方法記錄本次研究納入的25例Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者的臨床資料，包括臨床表現(xiàn)、體格檢查、影像學(xué)檢查結(jié)果、手術(shù)方式、病理學(xué)結(jié)果(免疫組化、FISH)、輔助治療方案、隨訪時間以及疾病的轉(zhuǎn)歸預(yù)后情況等。

1.3 隨訪檢索、查閱鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院數(shù)據(jù)庫的初診病例、復(fù)診記錄，通過電話聯(lián)系等方式進(jìn)行隨訪記錄，截止時間為2021年12月31日或患者因Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移而死亡。總生存時間定義為確診Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌至死亡或隨訪截止的時間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，選擇Kaplan-Meier法計(jì)算轉(zhuǎn)移性Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者的中位生存時間，繪制生存曲線，應(yīng)用log rank檢驗(yàn)比較生存曲線組間差異，并進(jìn)行單因素生存分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料25例轉(zhuǎn)移性Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者中，男18例，女7例，男女比例為2.571.00。患者年齡12～63歲，中位年齡32歲。19例(76.0%)患者表現(xiàn)出臨床癥狀，余6例(24.0%)患者均無明顯臨床癥狀，體檢發(fā)現(xiàn)患腎占位而就診。1例患者有2型糖尿病病史2 a，1例患者有慢性阻塞性肺疾病病史30 a余，2例患者有腫瘤家族史(分別為母親患乳腺癌、父親患食管癌)。見表1。

2.2 輔助檢查1例患者僅行彩超檢查，19例患者行計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)檢查，7例患者行磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查，其中2例患者行CT和MRI檢查。1例患者表現(xiàn)為雙腎占位，24例患者CT表現(xiàn)為單側(cè)單發(fā)病灶，其中左腎占位13例，右腎占位11例。瘤體最大直徑為2.8～18.0(7.53±3.70)cm。彩超檢查示：1例患者經(jīng)彩超檢查發(fā)現(xiàn)腎占位性病變及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。CT檢查示：19例轉(zhuǎn)移性Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者術(shù)前行CT平掃及增強(qiáng)檢查,1例患者CT表現(xiàn)為雙腎占位，余18例患者CT表現(xiàn)均為患腎占位。CT平掃表現(xiàn)為稍高密度或等密度實(shí)性或囊實(shí)性團(tuán)塊，多數(shù)為圓形或類圓形，少數(shù)呈不規(guī)則分葉狀；腫塊皮質(zhì)期增強(qiáng)不明顯，髓質(zhì)期明顯強(qiáng)化；腫塊內(nèi)部多為不均質(zhì)成分組成，6例病灶內(nèi)部可見鈣化灶。4例可見患側(cè)腎靜脈或腔靜脈充盈缺損，疑為瘤栓。8例患者可見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，4例患者可見一處或多發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。MRI檢查示：7例轉(zhuǎn)移性Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者初診行MRI平掃加動態(tài)增強(qiáng)檢查。轉(zhuǎn)移性Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者泌尿系統(tǒng)MRI均表現(xiàn)為T2加權(quán)圖像上呈異質(zhì)低信號，彌散加權(quán)成像呈稍高信號。MRI結(jié)果均考慮患腎占位，惡性可能。可疑瘤栓2例，其中1例患者可見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例患者可見一處或多發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。病理檢查示：25例患者經(jīng)免疫組化確診為Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌。腫瘤切面可見出血壞死25例，可見鈣化6例。分子檢查示：8例患者經(jīng)FISH檢測TFE3融合基因陽性。見表2。

表1 25例轉(zhuǎn)移性Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者的臨床資料

2.3 TNM分期根據(jù)術(shù)前影像學(xué)結(jié)果及術(shù)后病理學(xué)結(jié)果，應(yīng)用2017年美國癌癥聯(lián)合會制定的腎癌TNM分期對25例Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者進(jìn)行分期。原發(fā)腫瘤T分期：T1期10例(40.0%)，T2期7例(28.0%),T3期7例(28.0%)，T4期1例(4.0%)。區(qū)域淋巴結(jié)N分期：N0期15例(60.0%)，N1期10例(40.0%)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M分期：M0期20例(80.0%)，M1期5例(20.0%)。TNM分期：Ⅰ期患者5例(20.0%)，Ⅱ期患者6例(24.0%)，Ⅲ期患者9例(36.0%)，Ⅳ期患者5例(20.0%)。

表2 25例轉(zhuǎn)移性Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者的輔助檢查資料

2.4 治療方案手術(shù)方式：25例轉(zhuǎn)移性Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者主要采取以手術(shù)為主的治療方案，其中1例患者采用CT引導(dǎo)下腎腫瘤射頻消融，其余24例患者均行手術(shù)治療，包括。腹腔鏡根治性切除術(shù)10例(40.0%)、腹腔鏡下根治性切除+輸尿管切除+膀胱部分切除術(shù)1例(4.0%)、后腹腔鏡根治性切除術(shù)2例(8.0%)、機(jī)器人輔助部分切除術(shù)2例(8.0%)、機(jī)器人輔助根治性切除術(shù)1例(4.0%)、機(jī)器人輔助根治性切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)1例(4.0%)、機(jī)器人輔助根治性切除術(shù)+腔靜脈癌栓取出術(shù)1例(4.0%)、機(jī)器人輔助根治性切除術(shù)+腔靜脈癌栓取出術(shù)1例(4.0%)、開放根治2例(8.0%)、開放根治+腔靜脈癌栓取出術(shù)1例(4.0%)、開放根治+腎靜脈癌栓取出術(shù)1例(4.0%)、開放根治+腔靜脈癌栓取出術(shù)1例(4.0%)。

輔助治療方案：5例患者失訪且無復(fù)診記錄，20例轉(zhuǎn)移性Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者中有12例(60.0%)采用靶向藥物治療，2例(10.0%)化療，1例(5.0%)放療，5例(25.0%)患者無輔助治療。12例靶向藥物治療中，應(yīng)用阿昔替尼1例，阿帕替尼1例，培咗帕尼3例，舒尼替尼2例，索拉非尼1例，1例患者先后應(yīng)用了舒尼替尼、培咗帕尼、安羅替尼，余3例具體靶向藥物應(yīng)用不詳。

2.5 隨訪結(jié)果隨訪時間截止至2021年12月31日，25例轉(zhuǎn)移性Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者初診出院后獲得隨訪20例(80.0%)，失訪5例(20.0%)。本研究中有15例患者初診時已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，10例患者初診后出現(xiàn)病情進(jìn)展(疾病進(jìn)展定義為初診治療后Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌出現(xiàn)復(fù)發(fā)、新發(fā)轉(zhuǎn)移灶等情況)。

2.6 生存情況納入研究的25例Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者中有5例(20.0%)失訪，9例(45.0%)至2021年12月31日隨訪結(jié)束仍生存，11例(55.0%)患者因Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移而死亡。20例轉(zhuǎn)移性Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌總生存時間為5～65個月，中位總生存時間42.0個月。Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者1、2、5 a疾病特異性生存率分別為70.0%、60.0%、50.0%。見圖1。

圖1 25例Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者總生存曲線

2.6 單因素分析轉(zhuǎn)移性Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者的預(yù)后影響因素25例患者中5例患者確診為轉(zhuǎn)移性Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌后,鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院數(shù)據(jù)庫中無復(fù)查記錄且失訪，無法統(tǒng)計(jì)其生存時間及生存情況。因此，本研究對剩余20例轉(zhuǎn)移性Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者生存結(jié)果影響因素進(jìn)行單因素生存分析。結(jié)果顯示，瘤體最長直徑>7 cm是轉(zhuǎn)移性Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者的預(yù)后危險(xiǎn)因素(χ2=4.078，P=0.043)。見表3。

表3 20例轉(zhuǎn)移性Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者的單因素生存分析結(jié)果

3 討論

Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌具有顯著的基因改變特征，即TFE3基因發(fā)生斷裂并與相應(yīng)的基因發(fā)生平衡易位從而形成新的TFE3融合基因[4]，即Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌。目前Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌明確的基因易位形成的融合基因有5種，分別為PSF-TFE3融合基因、NonO-TFE3融合基因、ASPL-TFE3融合基因、PRCC-TFE3融合基因及CLTC-TFE3融合基因[5-8]。

Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌是一種具有獨(dú)特基因類型改變的，新分類的腎癌獨(dú)立亞型，在兒童和青少年患者中多見，由40.0%兒童腎細(xì)胞癌和1.6%～4.0%的成人腎細(xì)胞癌組成[9]。Xp11.2易位性腎細(xì)胞癌占MiTF家族易位性腎細(xì)胞癌的90%以上[10]。Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌預(yù)后與透明細(xì)胞癌患者相似，但相比乳頭狀細(xì)胞癌患者差距較大，伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和年輕患者的預(yù)后通常較差[11]。由于Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌發(fā)病率極低，影像學(xué)檢查、免疫組化及FISH等診斷體系尚不完善，存在漏診可能性極大，在成年人中Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌的發(fā)病率可能被嚴(yán)重低估。

Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌術(shù)前診斷主要依靠CT、MRI等影像學(xué)檢查，影像學(xué)表現(xiàn)與其他常見類型的腎細(xì)胞癌極易混淆，但仍具有一定的參考價(jià)值，例如CT平掃可出現(xiàn)典型的腫塊內(nèi)環(huán)形鈣化影；其確診主要依靠經(jīng)病理學(xué)免疫組織化學(xué)技術(shù)(免疫組化)檢測出TFE3融合蛋白或熒光原位雜交技術(shù)FISH檢測出TFE3融合基因。

Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌的相關(guān)研究尚不深入，其治療方法沒有形成指南性的建議，根治性切除手術(shù)為主要治療方式。對于泌尿外科和腫瘤科醫(yī)生來說，面對兒童及青少年等腎臟腫瘤患者，術(shù)前應(yīng)考慮到Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌的可能性，并熟悉其臨床特性。目前報(bào)道預(yù)后良好的Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者，都是在未發(fā)生淋巴結(jié)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前進(jìn)行根治性腎切除術(shù)，這提示根治性手術(shù)是目前最有可能獲得良好預(yù)后的方式，患腎根治性切除術(shù)是Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者首選的手術(shù)方式[12]，但也有Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者行射頻消融輔助腎腫瘤剜除術(shù)且隨訪良好的病例報(bào)道[13]。部分Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者在診斷初期已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)無法完全阻斷腫瘤的進(jìn)展，已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者需要術(shù)后輔助治療，延長生存時間。Damayanti等[14]提出雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號通路在Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌中被激活，由此基因向下調(diào)控mTOR信號通路，因此臨床上可采用mTOR抑制劑、靶向血管內(nèi)皮生長因子受體療法、免疫療法或靶向上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化信號通路療法等作為其輔助治療方案。其中，靶向藥物治療是目前較為有效的輔助治療選擇，舒尼替尼、索拉非尼，西羅莫司等藥物能部分延長Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌患者疾病無進(jìn)展生存時間及總生存時間[15-16]，但預(yù)后較其他常見腎癌亞型差，因此術(shù)后密切長期隨訪十分必要[17]。

總之，Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌是一種臨床罕見的腎細(xì)胞癌亞型，多發(fā)生于兒童及青少年，絕大多數(shù)為單側(cè)、單發(fā)病灶，雙側(cè)發(fā)病罕見；臨床表現(xiàn)同其他腎細(xì)胞癌類似，通常表現(xiàn)為肉眼血尿，腰腹部疼痛、腰腹部腫塊等，且出現(xiàn)典型的腎癌三聯(lián)征并不多見，出現(xiàn)肉眼血尿的概率明顯高于腎透明細(xì)胞癌和乳頭狀腎細(xì)胞癌。影像學(xué)檢查為Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌術(shù)前診斷的主要依據(jù)，其確診依賴病理學(xué)檢查，包括免疫組織化學(xué)檢査TFE3融合蛋白和FISH檢測TFE3融合基因。轉(zhuǎn)移性Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌同大多數(shù)腎惡性腫瘤一樣，晚期患者生存率低，預(yù)后差，目前主要治療手段為根治性手術(shù)治療及術(shù)后輔助治療，靶向藥物治療優(yōu)于其他輔助治療方案。本研究雖具有一定局限性，但也為以后轉(zhuǎn)移性Xp11.2/TFE3易位性腎細(xì)胞癌的研究和患者的管理提供了參考依據(jù)，我們迫切期望多中心、大樣本、長隨訪周期的相關(guān)研究來進(jìn)一步研究該疾病。